Feinstzerkleinerung organischer Verbindungen in Rührwerkskugelmühlen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Eine Reduzierung der Partikelgröße in den Submikrometer- und Nanobereich durch Nasszerkleinerung ist eine effektive Strategie zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit schlecht wasserlöslicher organischer Wirkstoffe. In dem vom LFG Erlangen und iPAT Braunschweig gemeinsam durchgeführten Forschungsvorhaben wurde die Feinstzerkleinerung organischer Materialien in Rührwerkskugelmühlen intensiv untersucht. Dabei standen am LFG Erlangen Untersuchungen zu den Wechselwirkungen der Mahlgutpartikel mit dem Medium (Dispergiermittel, Additive) im Vordergrund, während am iPAT Braunschweig prozesstechnische Fragestellungen sowie die Minimierung von Produktkontaminationen durch Mahlkörperverschleiß im Detail untersucht wurden. An mehreren Stoffsystemen (Pyren, Anthrachinon, Naproxen, Acetaminophen) wurde gezeigt, dass die Produktformulierung die Endfeinheit der Produkte bestimmt. Mit den Hansenparametern steht ein auf Wechselwirkungen basierendes Konzept zur Auswahl geeigneter Additive zur Verfügung. Zu beachten ist, dass konventionelle Additive (Polymere und Tenside) nicht nur einer Agglomeration der Mahlgutpartikel entgegenwirken, sondern die Löslichkeit des Mahlgutes im Dispergiermedium deutlich erhöhen können. Temperaturunabhängige Echtbruchvorgänge sind zu Beginn des Zerkleinerungsprozesses der dominierende Mechanimus, während in späteren Stadien der Nasszerkleinerung temperaturabhängige Löse- und Umkristallisationsvorgänge die final erreichbare Feinheit bestimmen. Nur bei geringer Löslichkeit des Mahlgutes im Dispergiermedium (schlechtes Lösungsmittel, niedrige Temperatur) werden zerkleinerte Produktpartikel erhalten. Hohe Löslichkeit der Produktpartikel (gutes Lösungsmittel, hohe Prozesstemperatur) führt zu groben Produkten mit wohl definierten Kristallflächen. Löse- und Kristallisationsvorgänge wirken dem Partikelbruch und damit der Bildung von Nanopartikeln entgegen. Im Rahmen der Untersuchungen zur Zerkleinerungsgrenze organischer Materialien wurde ein neuer Stabilisierungsmechanismus für Naproxen etabliert. Dieser beruht auf elektrostatischen Wechselwirkungen von Zirkonium(IV)-Komplexen mit Carboxyl- und OH-Gruppen der Mahlgutpartikeln und führt zu Endfeinheiten deutlich unter 100 nm. XRD-Untersuchungen zeigen, dass die wahre, d.h. durch die Mikrostruktur bedingte Zerkleinerungsgrenze beim Naproxen bei einigen Zehn nm liegt. Die Zr(IV)-Komplexe stabilisieren die ca. 30 nm großen Primärkristallite des Naproxens im Gegensatz zu konventionellen Stabilisatoren (z.B. PVP) perfekt gegen Agglomeration. Während die Endfeinheit durch die Formulierung bestimmt wird, ist die Zerkleinerungskinetik und damit die Effektivität des Zerkleinerungsprozesses eine Funktion der Beanspruchungsenergie und Beanspruchungszahl. Wenn die Beanspruchungsenergie einen für die Auslösung von Bruchvorgängen nötigen kritischen Wert überschreitet, ist die Kombination aus hoher Beanspruchungszahl und geringer Beanspruchungsenergie effektiver als der umgekehrte Fall. Im Pharmabereich ist eine Produktkontamination durch Mahlkörperverschleiß unerwünscht. Daher wurden Strategien zur Verschleißminimierung in der Tieflage (Mahlgut weicher als das Mahlkörpermaterial) erarbeitet. Die Produktkontamination nimmt mit zunehmender Energieeffizienz des Zerkleinerungsprozesses ab. Zudem führt eine Beanspruchung von Agglomeraten mit nachträglicher Stabilisierung der Partikeln zu vergleichbaren Produkteigenschaften, aber verminderter Kontamination, da mehr Produktmasse eingefangen und damit mehr Energie für die Beanspruchung der Produktpartikel und nicht der Mahlkörper aufgewendet wird. Ein höherer Mahlgutgehalt führt zu einer verbesserten Energieeffizienz und Verschleißreduktion, da mehrere Mahlgutpartikel gleichzeitig zwischen den Mahlkörpern beansprucht werden. Eine Erhöhung der Viskosität verringert dagegen die Produktkontamination nicht, da aufgrund der Dämpfung der Mahlkörperbewegung zur Erreichung einer bestimmten Produktpartikelgröße ein höherer spezifischer Energieeintrag erforderlich ist. Der Einfluss der Mahlraumgröße und –geometrie auf die Produktqualität wurde untersucht, wobei sich die auf das Mahlgut übertragene spezifische Energie als Skalierungsparameter herausstellte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Scaling Wet Fine Grinding Processes of Organic Particles Using Stirred Media Mills, Chem. Ing. Tech., 89(8), 1051–1059, 2017
F. Flach, S. Breitung-Faes, A. Kwade
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Model based process optimization of nanosuspension preparation via wet stirred media milling, Powder Technology 331 (2018), 146-154
F. Flach, S. Breitung-Faes, A. Kwade
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Enhanced dissolution of naproxen from pure-drug, crystalline nanoparticles: A case study formulated into spray-dried granules and compressed tablets. Int. J. Pharm. 554 (2019) 54-60
V. Braig, C. Konnerth, W. Peukert, G. Lee
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Tailoring product formulation properties to re duce grinding media wear, Chemical Engineering Science (2019), 207, 69–78
F. Flach, S. Breitung-Faes, A. Kwade
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Particle dispersions in liquid media, in “Particle Separation Techniques”, 1st edition, editor: C. Contado, Elsevier (2022), Chapter 3, 27-62
W. Peukert, C. Damm
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Wet nanomilling of naproxen using a novel stabilization mechanism via Zirconium complexation, Advanced Powder Technology 33 (2022), 103723
S. Maar, C. Damm, W. Peukert
