Rolle des Endoplasmatischen Retikulums und exzitotoxischer Kalziumdysregulation bei Motoneurondegeneration zur Klärung der Pathogenese der Amyotrophen Lateralsklerose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Um die Ursachen der bislang unbehandelbaren, tödlich verlaufenden neurodegenerativen Erkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) besser zu verstehen, wurden in diesem Projekt kalziumabhängige Signalwege näher untersucht. Insbesondere in Motoneuronen, die bei ALS zugrunde gehen, spielt die Kommunikation zwischen den Energielieferanten von Zellen, den Mitochondrien, und dem Eiweißfaltungsapparat, dem Endoplasmatischen Retikulum (ER), eine große Rolle. So wird auf Signale von Synapsen hin Kalzium aus dem ER freigesetzL und von Mitochondrien aufgenommen, was beide Zellorganellen als Signal für gesteigerte Aktivierung wahrnehmen. Kommt es nun zu einer übermäßigen Verschiebung von Kalzium aus dem ER in Mitochondrien, kann des zu einer Störung dieses ER-Mitochondrien genannten Kalziumzyklusses (ERMCC) kommen. Mittels moderner Live Imaging Mikroskopie und Fluoreszenzfarbstoffen und fluoreszierenden Eiweißstoffen ist es gelungen, diese Kalziumverschiebung in einem ZellmodeH der ALS in Echtzeit darzustellen. Nach einigen Aufbauarbeiten konnte mit diesen Techniken eine Störung des ERMCC nachgewiesen werden, die durch die Anwesenheit G93A mutierter Superoxiddismutase verursacht wird. Dieses Enzym trägt zur Entgiftung von Sauerstoffradikalen bei, verursacht aber in mutierter Form beim Menschen ALS. Somit konnte ein Beitrag zum Verständnis der ALS verursachenden Störung auf Zellebene geleistet werden, der in Zukunft möglicherweise einen neuen Ansatz in der Entwicklung von Medikamenten zum Schutz vor neurodenerativen Erkrankungen leistet. Im Einzelnen müssen die vorliegenden Ergebnisse noch in Tiermodellen der ALS überprüft, und mögliche ERMCC stabilisierende Substanzen identifiziert werden, die zur Anwendung am Menschen weiterentwickelt werden könnten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Kainate-induced fast calcium transients in rat spinal motoneurons. Cell Calcium 2007; 42:59-69
Grosskreutz, J., Haastert, K., Dewil, M., Van Damme, P., Callewaert, G., Dengler, R., Robberecht, W., Van den Bosch, L.
- Detection of ER mitochondria calcium cycle disturbance in NSC34 cells: modelling molecular ALS pathophysiology. EALSC Meeting Turin 2009
Grosskreutz J., Dorschner B., Higginbottom, A., Barber, S., Grierson, A. and Shaw, P.J.
- Human mutated G93A SOD1 disturbes the ER mitochondria calcium cycle in NSC34 Cells. Int. Symposium on ALS/MND Beriin 2009. Amyotr Lat. Scier 2009; 10(s1):97- 113
Grosskreutz J., Dorschner B., Higginbottom, A., Barber, S., Grierson, A. and Shaw, P.J.
- Calcium dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis. Cell Calcium (2010)
Grosskreutz J., Van Den Bosch L. und Keller, B.U.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ceca.2009.12.002)
