Gezielte Inhibierung intrazellulärer Kinaseaktivität bei ankylosierender Spondylitis

• Antragstellerin: Dr. Ariane Hammitzsch
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 238299830

Die ankylosierende Spondylitis (AS) und die Psoriasisarthritis (PsA) gehören zu den Spondylarthritiden, einer Gruppe von rheumatischen Erkrankungen primär jüngerer Menschen mit schmerzhafter Entzündung und bewegungseinschränkender Knochenneubildung an peripheren Gelenken und der Wirbelsäule. Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis (RA) kann derzeit bei der AS neben nicht steroidalen Anitrheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac) nur mit TNF-Blockern (Inhibitoren des Tumornekrose-faktor) therapiert werden. Da nur zwei Drittel der Patienten optimal auf eine TNF-Blockade ansprechen und diese zudem die Knochenneubildung an Gelenken und Wirbelsäule nicht verhindern kann, besteht dringender Bedarf an neuen Therapieprinzipien. Die Inhibition intrazellulärer Kinasen wie z.B. von JAK und SYK (Januskinase und Spleen Tyrosine Kinase), zeigte vor kurzem einen sehr guten Effekt bei der RA. Da diese Kinasen auch proliferative und aktivierende Signale vermitteln, bietet es sich an, die Auswirkungen ihrer gezielten Hemmung mittels small molecules bei der AS zu untersuchen. Im folgenden Antrag stehen Zellen des angeborenen und erworbenen Immunsystems sowie des Knochenstoffwechsels (T-Helfer-17-Zellen, Makrophagen, natürliche Killerzellen, Osteoklasten und Osteoblasten) im Fokus. Diese werden aus dem peripheren Blut von Patienten mit AS, RA, PsA und von gesunden Kontrollen isoliert bzw. generiert und in vitro in Anwesenheit spezifischer Kinasehemmer aktiviert. Hierauf wird die Produktion proinflammatorischer Zytokine in den unterschiedlichen Gruppen untersucht und verglichen. Zusätzlich werden die Zellpopulationen auf Expressionsveränderungen spezifischer Oberflächenmolekülen und Phosphorylierungsunterschiede von Folgemolekülen in den Signalkaskaden untersucht. Weitere Untersuchungen erfolgen zu Expressionsveränderungen von Zellpopulation-charakteristischen Transkriptionsfaktoren und zur funktionalen Kapazität der Zellen unter Einfluss von JAK- und SYK-Inhibitoren. Parallel werden die oben genannten Zellen auf Veränderungen von Wachstum, Zellteilung und -tod hin kontrolliert.Ziel des geplanten Projektes ist die Analyse der zellulären Effekte von JAK- und SYK-Inhibition auf Immun- und Knochenzellen von Patienten mit AS im Vergleich zu Patienten mit RA, PsA und zu gesunden Kontrollen. Hierdurch neu gewonnene Erkenntnisse über die Pathogenese der Erkrankung sollen eine Aussage darüber ermöglichen, ob dieses Wirkprinzip eine mögliche Alternative zu den zugelassenen Therapien der AS sein könnte und wie die Kinaseninhibition neben einem entzündungshemmenden Effekt auch eine Verhinderung der Knochenneubildung durch Modulation von Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität bewirken kann. Hierdurch würde erstmals, neben NSAR, die bei regelmäßiger Anwendung zwar Knochenneubildung verhindern können, aber mit hohen Nebenwirkungen verbunden sind, eine wirksame Therapie der AS zur Verfügung stehen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Paul Bowness