Mechanismen der HPV E6 Onkogen abhängigen Repression der Syntenin-2 Genexpression und Rolle von Syntenin-2 für die Haut- Homöostase.

• Antragsteller: Professor Dr. Baki Akgül, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 238937251

Humane Papillomviren (HPV) induzieren epitheliale Tumore und hoch-risiko HPV des Genus alphapapillomvirus (alphaPV) stellen eine wesentliche Ursache des Gebärmutterhalskrebses dar. HPV Typen des Genus betapapillomvirus (betaPV) sind mit der Entwicklung von kutanen Tumoren, insbesondere Plattenepithelkarzinomen (SCC) und aktinischen Keratosen assoziiert. Die E6 Proteine von hochrisiko alphaPV Typen (z.B. HPV16) tragen ein PDZ Bindungsmotiv, durch die sie mit einer Reihe von zellulären PDZ Domänenproteinen interagieren und deren proteolytischen Abbau begünstigen können. PDZ Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellpolarität, der Bildung von Zell-Zell-Kontakten und der Organisation von Multiproteinkomplexen. Der Verlust von PDZ Proteinen kann zum Verlust der Zellpolarität oder epithelialen-mesenchymalen Transition führen, was Zelltransformation und Zellentartung begünstigen kann. Die Fähigkeit dieser E6 Proteine, zelluläre PDZ Domänenproteine zu binden, korreliert mit dem onkogenen Potential der Viren. Die E6 Proteine onkogener betaPV (z.B. HPV8) kodieren nicht für ein solches PDZ Bindungsmotiv. Wir haben kürzlich zeigen können, dass das PDZ Domänenprotein Syntenin-2 durch HPV8-E6 in primären humanen epidermalen Keratinozyten (PHEK) auf Ebene der Transkription herunterreguliert wird. Die mRNA Level der bekannten HPV16-E6 PDZ-Protein-Targets Dlg, Scribble, Magi-1/-3, PSD95 und Mupp1 wurden durch HPV8-E6 nicht beeinflusst. Überraschenderweise inhibierte HPV16-E6 auch die Transkription von Syntenin-2, jedoch mit geringerer Effizienz als HPV8-E6. Diese Ergebnisse identifizierten Syntenin-2 als das erste PDZ Domänenprotein, dessen Mengen durch HPV8 und HPV16 auf mRNA Ebene erniedrigt wird. Ein spezifischer knock-down von Syntenin-2 mittels shRNA führte zur Hemmung der Differenzierung und der Erhöhung der Proliferationskapazität von PHEK. Aufgrund dieser Befunde verfolgen wir die Arbeitshypothese, durch umfassende Untersuchung zur Syntenin-2 Expression einen möglicherweise besonderen Beitrag von Syntenin-2 zur Homöostase der Haut und der Keratinozyten-Proliferation und -Immortalisierung charakterisieren zu können. Darüberhinaus kann das Verständnis über die regulatorischen Mechanismen, durch die HPV8 und HPV16 die Syntenin-2-Genexpression beeinflusst, für das Verständnis der HPV Pathogenese in der Zukunft von entscheidender Bedeutung sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen