Die in-vivo Untersuchung der Bedeutung der Sonic-Hedgehog Signalkaskade für die Ureterperistaltik anhand muriner und porziner Tiermodelle.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Während meines Forschungsstipendiums konnte ich die folgenden, für die Physiologie und Pathophysiologie der Ureterperistaltik wichtigen Gene und Signalwege ausgiebig untersuchen: den Shh Signalweg mit dem Transkriptionsfaktor Gli1 sowie den EPO Signalweg. Funktionsstörungen der Ureterperistaltik können im Rahmen von obstruktiven Uropathien und nach iatrogenen Manipulationen (DJ Versorgung, Ureterorenoskopischen Eingriffe) erworben werden. In einem porzinen Tiermodell konnten wir zeigen, dass die DJ bedingte Dilatation des Ureters ursächlich für dessen eingeschränkte Peristaltik ist. Zudem war die eingeschränkte Kontraktilität der glatten Muskelzellen geschienter Ureteren mit einer signifikant verminderten Expression des Transkriptionsfaktors Gli1 assoziiert. Gli1 gilt somit als erster Biomarker zur Bestimmung der Funktionalität glatter Muskelzellen des Ureters. Ob durch ein therapeutisches Eingreifen in den Sonic-Hedgehog Signalweg die Funktionalität geschädigter Muskelzellen wieder hergestellt werden kann ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. Bislang gibt es keinen therapeutischen Ansatz um die Regeneration der glatten Muskulatur des Ureters zu unterstützen und dem Risiko für Sekundärinfektionen des oberen Harntraktes vorzubeugen. Stattdessen wird eine antibiotische Prophylaxe favorisiert, um Sekundärkomplikationen zu verhindern. In meinem zweiten Projekt konnten wir im murinen Tiermodell erstmals zeigen, dass dem EPO Signalweg eine Schlüsselrolle in der Physiologie des Ureters zukommt. Die neue Erkenntnis, dass EPO endogen in glatten Muskelzellen des Ureters expremiert wird und dessen Expression in geschädigten glatten Muskelzellen gesteigert ist, interpretieren wir als Teil eines reaktiven Regenerationsprozesses. Mit der Verabreichung von biosynthetischem EPO ist es gelungen, diesen physiologischen Regenerationsprozess zu amplifizieren und eine Protektion glatter Muskelzellen des Ureters zu bewirken. Wir konnten in vivo zeigen, dass die Gabe von EPO die Regenerationszeit des geschädigten Ureters signifikant verkürzt und die Wiederherstellung seiner Funktionalität unterstützt. Simultan förderte EPO die Regredienz einer Harntransportstörung nach Beseitigung der Obstruktion. Unsere präklinischen Ergebnisse lassen hoffen, dass EPO zukünftig im Rahmen erworbener Motilitätsstörungen des Ureters klinisch zur Anwendungen kommt. In einem dritten Projekt ist es uns gelungen, ein präklinisches Tiermodell in der Maus zu entwickeln, welches die Untersuchung von Katheter-assoziierten Harnwegsinfektionen, sowie die Effektivität neuartiger Katheter Materialien und antimikrobieller Oberflächenbeschichtungen, erlaubt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Biomechanical effect of graded minimal-invasive decompression procedures on lumbar spinal stability. Arch Orthop Trauma Surg. 2012 Sep;132(9):1233-9
Hartmann F, Janssen C, Böhm S, Hely H, Rommens PM, Gercek E
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"A Role for Hedgehog Signalling in Ureteral Stent Induced Morbidity.“ American Urological Association 2013 Annual Meeting, 4. – 8. Mai , 2013, San Diego, CA, USA
Janssen C, Buttyan R, Fazli L, Chew BH, Lange D
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"Understanding Stent-Induced Ureteral Aperistalsis.“ World Congress of Endourology 2013, 22 – 26 Oktober, 2013, New Orleans, LA, USA
Janssen C, Jaeger W, Solomon D, Fazli L, Buttyan R, Chew BH, Seow CY, Lange D
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Ultrasound-guided intramural inoculation of orthotopic bladder cancer xenografts: a novel high-precision approach. PLoS One. 2013;8(3):e59536
Jäger W, Moskalev I, Janssen C, Hayashi T, Awrey S, Gust KM, So AI, Zhang K, Fazli L, Li E, Thüroff JW, Lange D, Black PC
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„The myogenic contractility of the stented porcine ureter.“ Societe Internationale D’Urologie 2013, 8. – 12. September , 2013, Vancouver, BC, Kanada
Janssen C, Jaeger W, Solomon D, Buttyan R, Fazli L, Chew BH, Seow CY, Lange D
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„The recovery of ureteral peristalsis after transient obstruction in a novel murine model.” World Congress of Endourology 2013, 22 – 26 Oktober, 2013, New Orleans, LA, USA
Janssen C, Jaeger W, Moskalev I, Chew BH, Lange D
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"A role for the hedgehog effector Gli1 in mediating stent-induced ureteral aperistalsis and smooth muscle dysfunction.“ European Association of Urology 2014 Annual Meeting, 11-15 April, 2014, Stockholm, Schweden
Janssen C, Jaeger W, Buttyan R, Seow CY, Fazli L, Chew BH, Lange D
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A high-throughput minimally-invasive, ultrasound-guided model for the study of catheter-associated urinary tract infections and device encrustation in mice. J Urol. 2014 May 24
Janssen C, Lo J, Jäger W , Moskalev I, Law A, Chew BH, Lange D
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Desert Hedgehog (DHH) is an independent prognosticator of oncologic outcome in clear cell renal cell carcinoma. J Urol. 2014 Jul 18
Jäger W, Thomas C, Fazli L, Hurtado-Coll A, Li E, Janssen C, Gust KM, So AI, Hainz M, Schmidtmann I, Roos FC, Thüroff JW, Brenner W, Black PC
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Minimally invasive establishment of murine orthotopic bladder xenografts. J Vis Exp. 2014 Feb 11;(84):e51123
Jäger W, Moskalev I, Janssen C, Hayashi T, Gust KM, Awrey S, Black PC
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„Erythropoeitin promotes the regeneration of ureteral peristalsis in a murine model of transient obstruction.“ American Urological Association 2014 Annual Meeting, 16. – 21. Mai , 2014, Orlando, FL, USA
Janssen C, Jaeger W, Moskalev I, Thüroff J.W., Chew BH, Lange D
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Erythropoietin accelerates the regeneration of ureteral function in a murine model of obstructive uropathy. J Urol., Journal of Urology
Volume 193, Issue 2, February 2015, Pages 714-721
Janssen C, Jäger W, Moskalev I, Fazli L, Thüroff JW , Lange D
