Genetische, strukturelle und elektrophysiologische Analyse des Zinkfingertranskriptionsfaktors Bcl11b/Ctip2 in der Etablierung und Aufrechterhaltung intrahippocampaler Moosfasersynapsen

• Antragsteller: Professor Dr. Stefan Britsch; Professor Dr. Andreas Draguhn
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239174087

Zu den zentralen Eigenschaften des Hippocampus gehört dessen Fähigkeit zur Integration und Verarbeitung von Informationen beim Lernen, beim räumlichen Gedächtnis und bei der Modulation emotionalen Verhaltens. Morphogenetische Grundlage dieser Funktionen ist neben der Neubildung und der zelltypspezifischen Differenzierung hippocampaler Nervenzellen deren funktionelle Integration. Die korrekte Verschaltung von Körnerzellneuronen des Gyrus dentatus (Gd) mit CA3 Pyramidenzellen des Ammonshorns über das Moosfasersystem ist kritisch für die Funktionsfähigkeit des adulten Hippocampus. Unsere Vorarbeiten zeigen, daß der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor Bcl11b/Ctip2 essentiell ist für postnatale Entwicklung und adulte Funktionen des hippocampalen Moosfasersystems (Simon et al., 2012; Simon et al., 2016). In der zurückliegenden Antragsperiode konnten wir genetisch und elektrophysiologisch zeigen, dass Struktur und Funktion von Moosfasersynapsen in CA3 von Bcl11b/Ctip2 abhängen. Wir verstehen bisher nicht genau, über welche Mechanismen Bcl11b/Ctip2 die Etablierung und Aufrechterhaltung der Moosfaserkonnektivität in CA3 reguliert. Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es, diese Steuerungsmechanismen von Bcl11b/Ctip2 mit Hilfe von genetischen, ultrastrukturellen und elektrophysiologischen Strategien aufzuklären. Störungen des intrahippocampalen Moosfasersystems werden bei neuropsychiatrischen Erkrankungen und Entwicklungsstörungen des Nervensystems beobachtet. In der zurückliegen Antragsperiode ist es uns in Kollaboration mit der AG von Christian Kubisch gelungen, die ersten humanen Mutationen von BCL11B/CTIP2 zu identifizieren und im murinen Hippocampus zu modellieren. Wir erwarten daher von unseren Untersuchungen nicht nur die weitere Aufklärung grundlegender Steuerungsmechanismen bei der transkriptionellen Regulation der Entstehung und Aufrechterhaltung neuronaler Konnektivität, sondern auch ein verbessertes Verständnis wichtiger Erkrankungen des Nervensystems.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen