Genetische, strukturelle und elektrophysiologische Analyse des Zinkfingertranskriptionsfaktors Bcl11b/Ctip2 in der Etablierung und Aufrechterhaltung intrahippocampaler Moosfasersynapsen
Entwicklungsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zentrale Eigenschaften des Hippocampus sind dessen Fähigkeit zur Integration und Verarbeitung von Informationen beim Lernen, räumlichen Gedächtnis und bei der Modulation emotionalen Verhaltens. Morphogenetische Grundlage dieser Funktionen ist neben der Neubildung und der zelltypspezifischen Differenzierung hippocampaler Nervenzellen deren funktionelle Integration. Die korrekte Verschaltung von Körnerzellneuronen des Gyrus dentatus (Gd) mit CA3 Pyramidenzellen des Ammonshorns über das Moosfasersystem ist kritisch für die Funktionsfähigkeit des adulten Hippocampus. Unsere Vorarbeiten haben gezeigt, dass der Zinkfinger-Transkriptionsfaktor Bcl11b/Ctip2 essentiell ist für postnatale Entwicklung und adulte Funktionen des hippocampalen Moosfasersystems. Im Rahmen des vorliegenden Projekts konnten wir zeigen, dass Struktur und Funktion von Moosfasersynapsen in CA3 von Bcl11b/Ctip2 abhängen. Die konditionelle Mutation von Bcl11b/Ctip2 im adulten Organismus führt strukturell zu reduzierter Komplexität von Moosfaser-Boutons, Abnahme postsynaptischer thorny excrescences, zum konsekutiven Verlust von Moosfaser CA3-Synapsen sowie funktionell zu gestörter präsynaptischer Vesikelrekrutierung, zum weitgehenden Verlust von Moosfaser-LTP und gestörtem räumlichen Lernen. Über welche molekularen Mechanismen Bcl11b/Ctip2 die Moosfaserkonnektivität in CA3 strukturell und funktionell reguliert war nach der ersten Förderperiode noch unklar. In der zweiten Projektphase konnten wir mit dem neuartigen, Bcl11b/Ctip2-C1ql2-Neurexin3(25b+)-abhängigen Signalweg einen zentralen molekularen Mechanismus aufklären, über den Bcl11b/Ctip2 die Funktion adulter Moosfasersynapsen reguliert. Wir konnten zeigen, dass das synaptische Organisator-Molekül C1ql2 ein funktionelles, transkriptionelles Zielgen von Bcl11b/Ctip2 in hippocampalen Körnerzellen ist: AAV-vermittelte Re-Expression von C1ql2 im Gyrus dentatus homozygot Bcl11b/Ctip2 mutanter Mäuse normalisiert, d.h. rettet die Rekrutierung präsynaptischer Vesikel und die Ausbildung von LTP an der Moosfaser CA3-Synapse, knock-down von C1ql2 im Gyrus dentatus rekapituliert diese Aspekte des Bcl11b/Ctip2 mutanten Phänotyps. Wir konnten ferner in vitro und in vivo zeigen, dass C1ql2 die Vesikelrekrutierung über direkte Interaktion mit der spezifischen Neurexin-Isoform, Neurexin3(25b+) steuert, wohingegen die Kontrolle von Moosfaser-LTP hiervon unabhängig ist. Störungen des intrahippocampalen Moosfasersystems werden bei neuropsychiatrischen Erkrankungen und Entwicklungsstörungen des Nervensystems, einschließlich ASD beobachtet. Mutationen der humanen BCL11B/CTIP2-, C1QL2- und NEUREXIN3(25b+)-Genloci sind in einigen Fällen mit diesen Erkrankungen assoziiert. Im vorliegenden Projekt ist es uns gelungen, beim Menschen auftretende Mutationen von BCL11B/CTIP2 in den murinen Hippocampus einzuführen und deren veränderte Funktionen im Mausmodell zu charakterisieren. Die Ergebnisse dieses Projekts tragen daher nicht nur zur Aufklärung grundlegender molekularer Steuerungsmechanismen bei der transkriptionellen Regulation der Entstehung und Aufrechterhaltung neuronaler Konnektivität bei, sondern auch zum verbesserten molekularen Verständnis wichtiger Erkrankungen des Nervensystems.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Ex Utero Electroporation and Organotypic Slice Culture of Mouse Hippocampal Tissue. Journal of Visualized Experiments, 97
Venkataramanappa, Sathish; Simon, Ruth & Britsch, Stefan
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Structure‐function integrity of the adult hippocampus depends on the transcription factor Bcl11b/Ctip2. Genes, Brain and Behavior, 15(4), 405-419.
Simon, R.; Baumann, L.; Fischer, J.; Seigfried, F. A.; De Bruyckere, E.; Liu, P.; Jenkins, N. A.; Copeland, N. G.; Schwegler, H. & Britsch, S.
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BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells. Brain, 141(8), 2299-2311.
Lessel, Davor; Gehbauer, Christina; Bramswig, Nuria C; Schluth-Bolard, Caroline; Venkataramanappa, Sathish; van Gassen, Koen L I; Hempel, Maja; Haack, Tobias B; Baresic, Anja; Genetti, Casie A; Funari, Mariana F A; Lessel, Ivana; Kuhlmann, Leonie; Simon, Ruth; Liu, Pentao; Denecke, Jonas; Kuechler, Alma; de Kruijff, Ineke; Shoukier, Moneef; ... & Kubisch, Christian
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Stability and Function of Hippocampal Mossy Fiber Synapses Depend on Bcl11b/Ctip2. Frontiers in Molecular Neuroscience, 11(2018, 4, 5).
De Bruyckere, Elodie; Simon, Ruth; Nestel, Sigrun; Heimrich, Bernd; Kätzel, Dennis; Egorov, Alexei V.; Liu, Pentao; Jenkins, Nancy A.; Copeland, Neal G.; Schwegler, Herbert; Draguhn, Andreas & Britsch, Stefan
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Bcl11 Transcription Factors Regulate Cortical Development and Function. Frontiers in Molecular Neuroscience, 13(2020, 4, 8).
Simon, Ruth; Wiegreffe, Christoph & Britsch, Stefan
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Regulation of hippocampal mossy fiber-CA3 synapse function by a Bcl11b/C1ql2/Nrxn3(25b+) pathway. (2024, 1, 23). Wallstein Verlag.
Koumoundourou, Artemis; Rannap, Märt; Bruyckere, Elodie De; Nestel, Sigrun; Reißner, Carsten; Egorov, Alexei V.; Liu, Pentao; Missler, Markus; Heimrich, Bernd; Draguhn, Andreas & Britsch, Stefan
