Synaptische Autoimmunität als Ursache neuropsychiatrischer Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Prüß
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239186027

Ein neues Forschungsgebiet umfasst definierte neuropsychiatrische Krankheiten durch Autoantikörper, die gegen neuronale Oberflächenproteine gerichtet sind. Modellhaft dafür steht die Anti-NMDA-Rezeptor-Enzephalitis, eine seit wenigen Jahren bekannte, relativ häufige Form einer Hirnentzündung. Die Patienten werden durch psychiatrische Symptome auffällig und entwickeln danach eine Bewusstseinsstörung, epileptische Anfälle und unwillkürliche motorische Bewegungen. Pathogenetisch relevant sind hochspezifische Autoantikörper gegen NMDA-Rezeptoren. Trotz guter Prognose behalten die meisten Patienten Störungen von Aufmerksamkeit, Stimmung und Gedächtnis. Neben diesen akuten Veränderungen von Kognition und Verhalten bei der Anti-NMDAR-Enzephalitis gibt es zunehmend Belege, dass die Antikörper auch mit isolierten Symptomen assoziiert sein können, wie schizophreniformen Psychosen oder langsam voranschreitenden kognitiven Störungen im Sinne einer Demenz.Der Zusammenhang zwischen einer verringerten Anzahl von NMDA-Rezeptoren und der Entstehung neuropsychiatrischer Erkrankungen ist gut belegt. Im Tiermodell wurde gezeigt, dass die Ausschaltung von NMDA-Rezeptoren bei jungen Mäusen noch lange später zu Symptomen führte, die denen von Patienten mit einer Schizophrenie oder NMDAR-Enzephalitis ähneln. Eigene Vorarbeiten belegten, dass die Patienten-Antikörper so an NMDA-Rezeptoren binden, dass sie dabei die Zahl dieser und anderer synaptischer Rezeptoren an der Zelloberfläche reversibel verringerten. Außerdem konnte gezeigt werden, dass sich unter immunsuppressiver Therapie einzelne Patienten klinisch deutlich verbesserten, was mit sinkenden NMDAR-Antikörper-Titern und einer Zunahme des Hirnstoffwechsels einherging. Da sich die molekularen Pathomechanismen dieses modellhaften Krankheitsbildes am Menschen nur unzureichend analysieren lassen, wurde mit der Etablierung eines Tiermodells begonnen. Aktiv immunisierte Mäuse entwickelten in Pilotexperimenten hohe Serum-Titer an NMDAR-Antikörpern. Im beantragten Vorhaben soll nun neben der Validierung des klinischen Phänotyps geprüft werden, wie selbst geringe Antikörper-Titer zu klinischen Symptomen führen, ob der Effekt der Autoantikörper andere synaptische Proteine einschließt, in welchen Hirnregionen neuronale Schäden in vivo auftreten, inwieweit eine Immuntherapie zu einem anhaltenden Abfall der Antikörper führt und ob eine transiente Exposition mit Autoantikörpern zum späteren Auftreten neuropsychiatrischer Verhaltensstörungen führen kann.Die Beantwortung dieser Fragen wird einen wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn zum kausalen Zusammenhang zwischen Autoimmunität und Gedächtnis-, Geistes- und Gemütskrankheiten liefern, insbesondere zu Schizophrenien und Demenzen. Auf diese Weise ist davon auszugehen, dass der beantragte Versuch Aufschluss über neue Therapieansätze und Entstehungswege für eine Gruppe neuropsychiatrischer Erkrankungen gibt, für die bisher keine spezifische therapeutische Option bestand.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen