Untersuchung Tumormutanom-spezifischer T-Zell Immunantworten

• Antragsteller: Dr. Norman Woller
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239231233

Gegen Tumorantigene gerichtete zytotoxische T-Zellen bilden einen hochspezifischen Ansatz zur effektiven Therapie von soliden Tumoren. CD8 T-Zell-Immunantworten gegen Tumoren können klinisch mittels dendritischer Zellvakzinierung initiiert werden. Im Falle von soliden Tumoren führten solche Ansätze kaum zu signifikanten Tumorremissionen. Grund dafür sind tumorspezifische Toleranzmechanismen, die tumorgerichtete Immunreaktionen unterbinden und unter anderem zu T-Zell Erschöpfung führen. Für effektive, tumorgerichtete DC-Vakzinierungen ist die Störung der tumorspezifischen Toleranz für die Induktion einer starken zytotoxischen Immunantwort essentiell. Wir konnten in Vorarbeiten zeigen, dass eine DC-Vakzinierung eine sehr effektive Induktion tumorgerichteter CD8 T-Zellen ermöglicht, wenn sie während der akuten Entzündung des Tumorgewebes durch einen onkolytischen viralen Infekt appliziert wird, (im Nachfolgenden Onkolyse-gestützte dendritische Zellvakzinierung bzw. ODC genannt). Neben der starken Th1-polarisierenden Entzündung ist ein zentraler Mechanismus dieses Effektes die effektive Kreuzpräsentation von Tumorantigen im onkolytischen Bereich. Diese Therapieform erzeugt eine potente cytotoxische Immunantwort, die zu signifikanter Tumorremission und effektiver Eliminierung von disseminierten Tumorkolonien in der Lunge führt. Ziel dieses Projekts ist es, den Phänotyp der mittels ODC generierten, tumorspezifischen T-Zellen zu charakterisieren und die Möglichkeit zu untersuchen, eine heterologe ODC-Sequenz zur effektiven Expansion tumorspezifischer T-Zellen etablieren zu können. Für eine heterologe ODC-Sequenz soll wiederholt gegen das gleiche Tumorantigen vakziniert werden, jedoch sollen in den ODC-Applikationen unterschiedliche Virusspezies zur Unterstützung der Vakzinierung eingesetzt werden.Zur Umsetzung dieses Ansatzes sollen zunächst verschiedene, ausgewählte onkolyse-geeignete Virusspezies in ODC-Ansätzen untersucht werden, um Viren identifizieren zu können, die in Tumorgewebe ähnlich dem Adenovirus Typ 5 fulminante, lokale Entzündungen hervorrufen. Die bei einer Onkolyse-gestützten DC-Vakzinierung induzierten T-Zellantworten sollen funktionell charakterisiert werden. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen dazu genutzt werden, die Reihenfolge und den geeigneten zeitlichen Abstand der einzelnen ODC-Applikationen in einer heterologen ODC-Sequenz optimieren und eine möglichst hohe Anzahl potenter, tumorspezifischer T-Zellen generieren zu können.Die therapeutische Relevanz der ODC-induzierten T-Zellantworten soll in einem transgenen Mausmodell mit endogen-induzierten Lebertumoren verifiziert werden. Als Modell wird hierzu ein Maus-Mosaik-Modell verwendet, in dem mittels Hochdruck-Onkogentransfektion endogen-gewachsene Lebertumore induziert wurden, um die klinische Situation starker Tumortoleranz simulieren zu können. An diesem Modell soll schließlich die therapeutische Effektivität einer optimierten, heterologen ODC-Sequenz untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen