Analysis of tumormutanome-specific T-cell responses
Immunology
Final Report Abstract
Im Rahmen der Arbeiten, die in diesem Projekt durchgeführt worden sind konnten in zweierlei Hinsicht neue Erkenntnisse zur Tumorimmunologie und Tumorimmuntherapie gewonnen werden. Zum einen konnten weitere Antigene einer neuen, noch unbekannten sechsten Klasse von CD8 T Zell Tumorantigenen identifiziert werden, die unser Verständnis von Immunreaktionen gegen Tumorzellen erweitert. Zum anderen ist es gelungen, die initiale Hypothese von der phänotypischen Differenzierung Tumor-spezifischer CD8 T Zellen zu validieren und in Maus und Mensch nutzbar zu machen. Aktuell ist eines der großen Probleme in der Immuntherapie von Tumoren das Fehlen von verlässlichen Biomarkern, die für Immuntherapien von diagnostischer Relevanz sind. Hier ist derzeit nur die Expression von PD-L1 auf Tumorzellen klinisch etabliert und von korrelativem Wert. CD8 T Zell Immunreaktionen nehmen den größten Stellenwert für Remissionen nach Immuncheckpoint Blockade bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen ein. Analysen Tumorspezifischer CD8 T Zellen sind jedoch sehr zeitaufwendig, teuer, unvollständig und höchstens von akademischem Wert. Klinische Evaluationen über das Ansprechen von Patienten auf Immuntherapie nach Therapiebeginn sind bislang auf radiologische Methoden und ggf. Tumormarker beschränkt. In der aktuellen Förderperiode wurde eine Methode etabliert, mit der TCR-unabhängig anhand von Biomarkern in der Durchflusszytometrie Tumor-spezifische CD8 T Zellen aus PBMCs detektiert werden können. Die Memory Marker CCR7 und CD45RA und auch das Zytokinprofil zeigte bei T Zellen mit Tumor-spezifischem Phänotyp im Vergleich zu anderen CD8 T Zellen unterscheidbare Expressionsmuster. Bei Tumorpatienten vor Immuntherapie war der Tumor-spezifische CD8 T Zell Pool bei ca. 81% der Patienten (17 von 21) erhöht, bei freiwilligen und nichtrauchenden Spendern lag der Wert bei 2% (1 von 52). Freiwillige rauchende Spender zeigten einen erhöhten Wert in 80% der Fälle (8 von 10). Auch konnte eine Korrelation zwischen einem klinischen Ansprechen von Immuncheckpoint Blockade und Expansion der Marker-positiven T Zellen beobachtet werden. Diese Methode umfasst wahrscheinlich alle T Zell Immunreaktionen, die gegen alterierte Zellen des Hosts gerichtet sind. Hierzu gehören Tumorgewebe, transplantiertes Gewebe und Autoimmunität. Weiterhin konnten CD8 T Zell Immunreaktionen nach mutagener UV- Exposition detektiert werden. Mit dieser Markeranalyse lässt sich in kürzester Zeit der systemische Anteil Tumor-gerichteter CD8 T Zellen vollständig in Antigen-agnostischer Weise detektieren, ohne dass Tumormaterial verfügbar und der HLA-Typ bekannt sein muss. Demnach ist es auch denkbar, dieses Verfahren für einen therapeutischen Ansatz zu verwenden. Diese Methode ist demnach vielseitig in der Immunonkologie und anderen Bereichen, in denen CD8 T Zell Immunreaktionen beteiligt sind, einsetzbar.
Publications
- (2016). Tailored Tumor Immunogenicity Reveals Regulation of CD4 and CD8 T Cell Responses against Cancer. Cell Rep. 17(9):2234-2246
Knocke S, Fleischmann-Mundt B, Saborowski M, Manns MP, Kühnel F, Wirth TC, Woller N
(See online at https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.10.086) - (2017). CD40 Signaling Drives Potent Cellular Immune Responses in Heterologous Cancer Vaccinations. Cancer Res. 77(8):1918-1926
Nimanong S, Ostroumov D, Wingerath J, Knocke S, Woller N, Gürlevik E, Falk CS, Manns MP, Kühnel F, Wirth TC
(See online at https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-2089) - (2018). CD4 and CD8 T lymphocyte interplay in controlling tumor growth. Cell Mol Life Sci. 75(4):689-713
Ostroumov D, Fekete-Drimusz N, Saborowski M, Kühnel F, Woller N
(See online at https://doi.org/10.1007/s00018-017-2686-7) - (2018). Perioperative, Spatiotemporally Coordinated Activation of T and NK Cells Prevents Recurrence of Pancreatic Cancer. Cancer Res. 78(2):475-488
Brooks J, Fleischmann-Mundt B, Woller N, Niemann J, Ribback S, Peters K, Demir IE, Armbrecht N, Ceyhan GO, Manns MP, Wirth TC, Kubicka S, Bernhardt G, Smyth MJ, Calvisi DF, Gürlevik E, Kühnel F
(See online at https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-17-2415) - (2019). Murine Liver Organoids as a Genetically Flexible System to Study Liver Cancer In Vivo and In Vitro. Hepatol. Commun. 3(3):423-436
Saborowski A, Wolff K, Spielberg S, Beer B, Hartleben B, Erlangga Z, Becker D, Dow LE, Marhenke S, Woller N, Unger K, Schirmacher P, Manns MP, Marquardt JU, Vogel A, Saborowski M
(See online at https://doi.org/10.1002/hep4.1312) - Molecular retargeting of antibodies converts immune defense against oncolytic viruses into cancer immunotherapy. Nature commun.
Niemann J, Woller N, Brooks J, Fleischmann-Mundt B, Martin NT, Kloos A, Knocke S, Ernst AM, Manns MP, Kubicka S, Wirth TC, Gerady-Schahn R, Kühnel F
(See online at https://doi.org/10.1038/s41467-019-11137-5)
