C/EBPalpha-reprimierte microRNA 182 bei Stammzelldifferenzierung und Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Behre
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239711321

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine bösartige Erkrankung des blutbildenden Systems, wobei die Ausreifung weißer Blutzellen gestört ist und es in Folge dessen zur Anreicherung bösartiger Tumorzellen vor allem im Knochenmark und peripheren Blut kommt. Die Erkrankung verläuft ohne die passende Behandlung tödlich und die 5-Jahres Überlebensrate liegt nach wie vor bei deutlich unter 30%. Gängige Therapien zielen bisher darauf ab, die sich ständig teilenden Tumorzellen mit speziellen Chemotherapeutika abzutöten bzw. das kranke Knochenmark mit Hilfe einer Stammzellspende komplett zu ersetzen. Leider führen beide Strategien zu häufigen Rückfällen der Erkrankungen, weshalb die zentrale Rolle der Leukämieforschung in der Entwicklung neuer Therapiestrategien liegen muss. Im DFG-geförderten Projekt sollte die potentiell onkogene Wirkung der miR-182 im Kontext der t(8;21)-AML untersucht werden. Dabei lag ein besonderer Fokus auf der bioinformatisch vorhergesagten Repression des myeloiden Transkriptionsfaktors C/EBPα. Dieser ist in der t(8;21)-AML aus bisher nicht erforschten Gründen inaktiviert. Interessanterweise konnte während der Arbeit an dem Projekt bewiesen werden, dass die miR-182 die Translation von C/EBPα in verschiedenen Modellen effektiv verhindern kann. Die direkten Auswirkungen des AML1-ETO Fusionsproteins auf die Expression der microRNA miR-182 waren jedoch eher gering. Vielmehr kann der Transkriptionsfaktor C/EBPα selbst die Expression der miR-182 hemmen, was wiederum die niedrigen Expressionswerte der miR-182 im t(8;21) Hintergrund erklärt. Unsere Arbeitsgruppe konnte mit ihrer Arbeit exemplarisch zeigen, dass es oftmals einen sehr schmalen Grat zwischen gesundem Wachstum und prä-leukämischen Veränderungen gibt. So identifizierte die Gruppe ein natürliches Gleichgewicht zwischen dem myeloiden Transkriptionsfaktor C/EBPα und der microRNA miR-182. Beide Faktoren können sich gegenseitig hemmen, wobei C/EBPα die gesunde Blutzellreifung induziert und die miR-182 diese blockiert. Eine minimale Verschiebung dieses Gleichgewichts reicht aus, um die gesunde Blutbildung erheblich zu verändern. Dies ist z.B. im Falle der chromosomalen Translokation t(8;21) der Fall. C/EBPα ist ein wichtiger Regulator der Ausreifung von Granulozyten. Diese Inaktivierung von C/EBPα wird dabei direkt im Zusammenhang mit der Entstehung der Erkrankung diskutiert. Eine gezielte Anschaltung des Transkriptionsfaktors ist bisher leider nicht möglich. Mit der Entdeckung der Arbeitsgruppe könnte sich dies nun ändern. MicroRNAs sind kleine Moleküle, die verschiedene endogene Prozesse innerhalb der Zellen regulieren. In die microRNA-Ziel Interaktion könnte man sehr gut eingreifen, da man microRNAs mit spezifischen Inhibitoren selektiv hemmen kann und sie sich somit als potentielle therapeutische Ziele herausstellten. Damit könnte die Arbeit dazu beitragen, neue und spezifische Behandlungsmöglichkeiten für einen Teil der AML Patienten zu entwickeln.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• PML/RARα -regulated microRNA 181b targets tumor suppressor RASSF1A in acute promyelocytic leukemia. Cancer Research 2015 Aug 15;75(16):3411-24
  Bräuer-Hartmann, Daniela; Hartmann, Jens-Uwe; Wurm, Alexander Arthur; Gerloff, Dennis; Katzerke, Christiane; Verga Falzacappa, Maria Vittoria; Pelicci, Pier Giuseppe; Müller-Tidow, Carsten; Tenen, Daniel G.; Niederwieser, Dietger & Behre, Gerhard
  
• ABR, a novel inducer of transcription factor C/EBPα, contributes to myeloid differentiation and is a favorable prognostic factor in acute myeloid leukemia. Oncotarget 2017, Oct 26;8(61):103626-103639
  Namasu, Carolina Yaeko; Katzerke, Christiane; Bräuer-Hartmann, Daniela; Wurm, Alexander Arthur; Gerloff, Dennis; Hartmann, Jens-Uwe; Schwind, Sebastian; Müller-Tidow, Carsten; Hilger, Nadja; Fricke, Stephan; Christopeit, Maximilian; Niederwieser, Dietger & Behre, Gerhard
  
• C/EBPα deregulation as a paradigm for leukemogenesis. Leukemia 2017 Nov;31(11):2279-2285
  Pulikkan, J. A.; Tenen, D. G. & Behre, G.
  
• Disruption of the C/EBPα - miR-182 balance impairs granulocytic differentiation, Nat Commun. 2017 Jun 29;8(1):46
  Wurm, Alexander Arthur; Zjablovskaja, Polina; Kardosova, Miroslava; Gerloff, Dennis; Bräuer-Hartmann, Daniela; Katzerke, Christiane; Hartmann, Jens-Uwe; Benoukraf, Touati; Fricke, Stephan; Hilger, Nadja; Müller, Anne-Marie; Bill, Marius; Schwind, Sebastian; Tenen, Daniel G.; Niederwieser, Dietger; Alberich-Jorda, Meritxell & Behre, Gerhard
  
• MicroRNA-143 targets ERK5 in granulopoiesis and predicts outcome of patients with acute myeloid leukemia. Cell Death Dis 2018 Jul 26;9(8):814
  Hartmann, Jens-Uwe; Bräuer-Hartmann, Daniela; Kardosova, Miroslava; Wurm, Alexander A.; Wilke, Franziska; Schödel, Cindy; Gerloff, Dennis; Katzerke, Christiane; Krakowsky, Rosanna; Namasu, Carolina Yaeko; Bill, Marius; Schwind, Sebastian; Müller-Tidow, Carsten; Niederwieser, Dietger; Alberich-Jorda, Meritxell & Behre, Gerhard
  
• miR-451a abrogates treatment resistance in FLT3-ITD-positive acute myeloid leukemia. Blood Cancer J 2018 Mar 21;8(3):36
  Krakowsky, Rosanna H. E.; Wurm, Alexander A.; Gerloff, Dennis; Katzerke, Christiane; Bräuer-Hartmann, Daniela; Hartmann, Jens-Uwe; Wilke, Franziska; Thiede, Christian; Müller-Tidow, Carsten; Niederwieser, Dietger & Behre, Gerhard