C/EBPalpha-reprimierte microRNA 182 bei Stammzelldifferenzierung und Leukämie

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Behre
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239711321

Der myeloische Transkriptionsfaktor C/EBPa, der als einer der Hauptregulatoren der Granulopoese gilt, wird bei der akuten myeloischen Leukämie mit Translokation t(8;21) gehemmt. Die biochemischen und molekularen Ursachen, die zur Hemmung von C/EBPa durch das fusionierte AML1-ETO führen, sind nicht genau bekannt. MicroRNAs, etwa 22 Nukleotide lange, nicht-kodierende RNAs, sind besonders in den letzten Jahren in den Fokus der Forschung geraten, da man sie als wichtige Mediatoren vieler pathologischer Prozesse, unter anderem der Entstehung von Leukämien, identifizierte. Im folgenden Projekt soll es vor allem um die Rolle der potentiell onkologisch relevanten microRNA-182 in der akuten myeloischen Leukämie mit Translokation t(8;21) gehen. Aufgrund eigener Vorarbeiten und publizierter Daten wird die Hypothese aufgestellt, dass die miR-182 in der Hämatopoese direkt durch AML1 gehemmt wird. Es wird vermutet, dass dadurch C/EBPa translatiert werden und zusätzlich reprimierend auf die miR-182 wirken kann. Als Folge kann eine normale myeloische Differenzierung stattfinden. Im Falle einer t(8;21) AML und der Bildung des Fusionsproteins AML1-ETO wird die Hypothese aufgestellt, dass die hemmende Wirkung von AML1 auf die miR-182 verloren geht, wodurch die Translation von C/EBPa verhindert wird und die myeloische Differenzierung blockiert ist. Die spezifischen Ziele des Forschungsvorhabens sind: Spezifisches Ziel 1: Funktionelle Charakterisierung der miR-182 in AML1-ETO assoziierter AML und ihre Wirkung auf den Transkriptionsfaktor C/EBPa. Ziel 1.1: Regulation der miR-182 durch AML1 und AML1-ETO; Ziel 1.2: Hemmung von C/EBPa durch miR-182; Ziel 1.3: Die Rolle der miR-182 in der Differenzierung; Ziel 1.4: Expressionsmuster der miR-182 in AML-Patientenproben mit t(8;21); Ziel 1.5: In vivo Nachweis der miR-182 Funktion; Ziel 1.6: Identifizierung weiterer AML1-ETO assoziierter microRNAs. Spezifisches Ziel 2: Die Rolle der miR-182 in der Granulopoese und in AMLs mit C/EBPa-Mutation. Ziel 2.1: Regulation der miR-182 durch C/EBPa; Ziel 2.2: Charakterisierung des miR-182 Promotors und dessen Regulation durch C/EBPa; Ziel 2.3: Identifizierung weiterer miR-182 Zielproteine neben dem Zielprotein C/EBPa; Ziel 2.4: Die Rolle der miR-182 in AML mit C/EBPa-Mutationen; Ziel 2.5: Die Rolle der miR-182 in der C/EBPa-Knockout-Maus.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen