mRNAs von Viren: Evolution und Struktur-Funktionsbeziehungen

• Antragsteller: Professor Dr. Dmitrij Frishman
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239760255

Die hohe Rate viraler Evolution ist ein wesentlicher Faktor für deren Ausweichen vor dem Immunsystem des Hosts und ein bedeutsames Problem bei der Entwicklung von Impfstoffen. Gleichzeitig ist jedoch die virale Sequenzdiversität durch die Notwendigkeit der Erhaltung einer stabilen Proteinstruktur und Funktion beschränkt. Im Gegensatz zur bisherigen Annahme, dass die Aminosäuresequenz eines Proteins allein seine Expression, Faltung und Funktion bestimmt, verdichten sich die Hinweise auf die Bedeutung stiller Mutationen und der Struktur der mRNA auf die Proteinfunktion. Bislang sind Struktur-Funktions-Beziehungen viraler RNAs jedoch weitgehend unerforscht. Aktuelle Verbesserungen der experimentellen und Computermethoden zur Bestimmung und Vorhersage von RNA-Strukturen sowie die massive Zunahme der komplett sequenzierten viralen Genome erlauben eine erste systematische Studie der Organisation des Faltungsraums codierender RNA-Strukturen in Viren. Ziel dieses Antrags ist es zu verstehen, wie Basenpaarungsmuster die genetische Diversität von Viren beschränken und damit deren Pathogenese maßgeblich beeinflussen.Das Hauptziel dieses Antrags ist die Erforschung der Frage, wie virale Genome funktionelle nformation auf unterschiedlichen Ebenen ihrer strukturellen Organisation repräsentieren, insbesondere in der Sekundärstruktur der RNA. Eine simultane Analyse der viralen Evolution auf den Ebenen der Primär und Sekundärstruktur wird anhand von großangelegten Sequenzanalysen,trukturvorhersage und Clustering völlig neuartige Einblicke in die Beeinflussung von Aminosäuresequenzen durch Selektion auf der Ebene der RNA erlauben. Es werden ein umfassender Katalog von viralen RNA-Motiven erstellt und deren Bedeutung für die Robustheit von Viren untersucht. Dadurch werden wir die differenzielle Sequenzdiversität von Viren mit ihrem klinischen Erscheinungsbild verbinden. Wir werden die evolutionären und biologischen Faktoren untersuchen, die für die Ausbildung von RNAStrukturelementen mit ihrer Bedeutung für die Genomstruktur, Replikation, Proteinexpression, Interaktion mit dem Host sowie dem Überwinden von dessen Abwehrsystemen von Bedeutung sind. Darüberhinaus wird untersucht, warum einige Viren im Gegensatz zu anderen klar definierte Sekundärstrukturen besitzen, und welche Rolle diese in der Virulenz, Gewebespezifität, Anpassung an den Host und Übertragung zwischen Spezies spielen. Wir wollen somit verstehen, wie die Ausprägung von RNA-Strukturen die Genexpression unterstützt oder einschränkt, und somit die Prinzipien erkennen, um durch die Modifikation von Gensequenzen deren Sekundärstrukturen und somit Expressionsgrad steuern zu können. Langfristiges Ziel ist die Erstellung eines Kompendiums viraler mRNA-Strukturelemente in Form einer regelmäßig aktualisieren öffentlichen Ressource.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Ivo Hofacker; Professor Dr. Thomas Rattei