Einfluss chronischer Mundinfektionen auf Seneszenz und vaskuläre Degeneration

• Antragstellerinnen: Professorin Anette Melk, Ph.D.; Professorin Dr. Meike Stiesch
• Fachliche Zuordnung: Zahnheilkunde; Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 239928725

Orale, chronisch-entzündliche Erkrankungen wie Parodontitis gehen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einher. Der zugrundeliegende Mechanismus dieses Zusammenhangs ist weitgehend ungeklärt. Mit dem Begriff zellular Seneszenz wird der irreversible Zellzyklusarrests von Säugerzellen in Kultur beschrieben. Viele Untersuchungen weisen darauf hin, dass zelluläre Seneszenz auch ein zentraler Mechanismus bei Alterungsprozessen in vivo ist. Die Tatsache, dass es sich bei Parodontitis um eine altersassoziierte Krankheit handelt, ließ uns folgende Hypothesen aufstellen: (1) Parodontitis führt zur Induktion von Seneszenz. Dies geschieht lokal in gingivalen Epithelzellen und systemisch durch die im Rahmen von Parodontitis nachweisbare Mikroinflammation in Endothelzellen. Diese Seneszenzinduktion ist dann die Ursache für endotheliale Dysfunktion und vaskuläre Veränderungen. (2) Bereits existierende Seneszenzveränderungen führen zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber lokalen Infektionen und damit zu Parodontitis-induzierten vaskulären Veränderungen. (3) Strategien, die die Induktion von Seneszenz verhindern, wie z.B. der spezifische Knockdown von p16INKa in Endothelzellen, führen zu einem erhöhten regenerativen Potenzial und verhindern damit negative Effekte der chronischen Entzündung im Hinblick auf die endotheliale und vaskuläre Funktion. Wir werden die Induktion von Seneszenz durch orale Bakterien und durch Bakterien-behandelte Zellen in humanen gingivalen Epithelzellen und umbilikalen Endothelzellen in Kultur untersuchen. Um die Bedeutung Parodontitis-induzierter Seneszenz für die Entwicklung von vaskulären Veränderungen zu klären, werden wir in vivo Studien durchführen. Apolipoprotein E knockout- (ApoE KO) Mäuse, die atherosklerotische Plaques ausbilden können, werden mit P. gingivalis infiziert, um eine mögliche Induktion von Seneszenz durch die experimentelle Parodontitis und vermehrte vaskuläre Veränderungen nachzuweisen. Im Rahmen dieser Untersuchungen werden wir auch die Frage beantworten, ob bereits existierende Seneszenz zu einer erhöhten Anfälligkeit gegenüber Parodontitis-induzierten vaskulären Veränderungen führt. Dies geschieht durch den Vergleich von alten und jungen Mäusen. Wir werden außerdem ApoE KO-Mäuse untersuchen, die einen Knockdown von p16INKa in Endothelzellen aufweisen. Diese Mäuse sollten vor der Ausbildung von durch P. gingivalis-induzierten vaskulären Veränderungen geschützt sein. Letztere Experimente sollen den pathogenetischen Beweis erbringen, dass durch Inhibition von Seneszenz eine bessere Regenerationsfähigkeit die Ausbildung von inflammationsbedingten vaskulären Veränderungen verhindert. Dieser Beweis eines kausalen pathogenetischen Zusammenhangs zwischen einer chronisch-entzündlichen Erkrankung und der Entstehung von vaskulären Veränderungen durch die Induktion von zellulärer Seneszenz ist die Basis für weiter reichende Untersuchungen im Hinblick auf therapeutische Interventionsstrategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Jörg Eberhard