Einfluss des Ratten-CMV-kodierten vXCL1 auf die Interaktion von XCR1+ DC und XCL1-sekretierenden Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Voigt
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240143179

Das Immunsystem ist zur Abwehr von Pathogenen wie Viren essentiell. Zur Immunabwehr gehören u.a. Natürliche Killer (NK)-Zellen und T-Lymphozyten, die Virus-infizierte Zellen erkennen können. Die dendritischen Zellen (DC) stellen eine wichtige Population von Zellen dar, die T-Lymphozyten Antigene präsentieren. Deren Aktivierung führt in der Regel zu einer Elimination Virus-infizierter Zellen. Zur Interaktion dieser Immunzellen sind Botenstoffe (Chemokine) von Bedeutung, die diese Zellen nutzen, um untereinander zu kommunizieren. Eines dieser Chemokine ist das Gamma-Chemokin XCL1, das von NK-Zellen und einigen T-Lymphozyten ausgeschüttet wird. XCL1 bindet an den Rezeptor XCR1, der auf der Zelloberfläche eines DC-Subtyps zu finden ist. Diese Kommunikation, die zunächst zwischen NK-Zellen und DC, im weiteren Verlauf zwischen T-Lymphozyten und DC stattfindet, ist für die Bekämpfung intrazellulärer Erreger wie Viren wichtig. Den DC kommt hierbei eine Brückenfunktion zu, die die angeborene mit der adaptiven Immunität verbindet. Das humane Cytomegalovirus (humanes CMV; HCMV) kann eine chronische Virusinfektion herbeiführen und bei immungeschwächten Personen schwere Komplikationen hervorrufen. Da Cytomegaloviren streng spezies-spezifisch sind und das HCMV nur den Menschen infiziert, werden Untersuchungen zu immunmodulatorischen Abläufen, an denen virale Analoge von Genen des Immunsystems beteiligt sind, in Tiermodellen durchgeführt. Zu diesen Modellen gehört die Ratte, die durch das Ratten-Cytomegalovirus (RCMV) infiziert wird. Das RCMV besitzt als einziges bekanntes Virus ein Gen, das analog zu dem Gamma-Chemokin XCL1 der Ratte ist. Das RCMV-kodierte Chemokin funktioniert in ähnlicher Weise wie das XCL1-Chemokin der Ratte, indem es DC anlockt. Hierdurch bietet sich die Chance, neue Erkenntnisse über die Interaktion von Immunzellen wie NK-Zellen, T-Lymphozyten und DC zu erhalten. Da bei chronischen Virusinfektionen oder auch einigen Tumorerkrankungen die T-Zell-Antwort im Verlauf an Effektivität häufig abnimmt, bedient man sich einer Antikörpertherapie (Checkpoint-Inhibition), die gegen das Molekül PD-L1 gerichtet ist, wodurch T-Lymphozyten an Effektivität gewinnen. Eine alleinige Checkpoint-Blockade ist bei vielen Tumorerkrankungen jedoch nicht ausreichend, da eine ungenügende Stimulierung des Immunsystems stattfindet. Da XCR+ DC das System verstärken und zu einer erneuten Aktivierung der T-Lymphozyten beitragen, wird erwartet, dass die geplanten Untersuchungen auch Aufschluss über das menschliche Immunsystem geben und zu einem besseren Verständnis von Checkpoint-Blockaden beitragen, das therapeutisch genutzt werden kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen