Die Rolle des NLRP3 Inflammasoms bei der Lupusnephritis

• Antragsteller: Professor Dr. Maciej Lech, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240385447

Beim Systemischen Lupus Erythematosus (SLE) führt eine vermehrte extrazelluläre Präsenz nukleärer Autoantigene und die Aktivierung und Proliferation autoreaktiver B- und T-Zellen u.a. zur Lupusnephritis. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass RNA- und DNA-haltige Lupusautoantigene die Progression des SLE und der Lupusnephritis durch Aktivierung von Toll-like Rezeptor-7 und -9 vermitteln, und dass dieser Prozess durch verschiedene Moleküle wie z.B. SIGIRR, IRAK-3, PTX3 oder IRF-4 auf dendritischen Zellen und B-Zellen reguliert wird. IL-1 und IL-18 spielen eine wichtige Rolle bei entzündlichen Erkrankungen. Beide müssen vor der Sekretion erst durch Caspase-1 aktiviert werden. Caspase-1 Aktivierung wird durch das NLRP3 Inflammasom sowie das Bindungsmolekül ASC vermittelt. Wie IL-1 und IL-18 an der Pathologie des SLE beteiligt sind ist noch unbekannt. Auch ob das NLRP3 Inflammasom die Pathogenese des SLE durch verminderte Produktion des IL-1b abmildert oder durch vermehrte Antigenpräsentation, Zelltod oder andere Mechanismen, die eine Fehlregulation des Immunsystems begünstigen, verstärkt, ist unbekannt. In dem hier beantragten Projekt soll daher untersucht werden, ob 1. NLRP3-, ASC-, IL-1R sowie IL-18-defiziente C57BL/6 Mäuse Zeichen von Autoimmunität aufweisen; 2. wie der SLE und die Lupusnephritis bei NLRP3-, ASC-, Caspase-1, IL-1R- oder IL-18-defizienten C57BL/6lpr/lpr Mäusen verläuft, und 3. welche funktionelle Rolle hierbei die vier Proteine haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen