Der Einfluss aktivierter Gerinnungsfaktoren auf die Progression von Tumorzellen in malignen Ergüssen

• Applicant: Professor Dr. Frank Gieseler
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2007 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 24041381

Bereits im 19. Jahrhundert beschrieben Virchow und Trusseau den Zusammenhang zwischen Tumorerkrankungen und dem gehäuften Auftreten von Thrombosen. Wir wissen heute, dass im Zentrum der prokoagulatorischen Störungen eine Thrombinaktivierung steht, die laborchemisch bei ca. 90% der Patienten mit soliden Tumoren durch den Anstieg von F1+2-Fragmenten und erhöhten D- Spiegeln in Erscheinung tritt. Bis zu 30% der Patienten mit soliden Tumoren erleiden klinisch relevante thrombembolische Ereignisse im Verlaufe ihrer Erkrankung, besonders häufig betroffen sind Patienten mit Tumoren des Bronchialsystems und des Gastrointestinaltraktes. Eine pathologische Thrombinaktivierung kann nicht nur als paraneoplastisches Syndrom bereits vor der klinischen Manifestation der Tumorerkrankung, sondern insbesondere bei einer Progression und Metastasierung auftreten; die klinisch relevanten Folgeerkrankungen wie z.B. Lungen- oder ZNS-Embolien können die Lebensqualität der Patienten wesentlich beeinflussen. Die molekularen Mechanismen der Gerinnungsaktivierung durch Tumoren waren bereits Thema vieler Forschungsarbeiten; in diesem Projekt soll dagegen untersucht werden, welche zellbiologischen Effekte ein aktiviertes Gerinnungssystem auf Tumorzellen haben kann und durch welche molekularen Strukturen diese Effekte vermittelt werden. Unser Untersuchungsmodell sind maligne Ergüsse, mit denen sich Patienten mit den unterschiedlichsten soliden Tumoren - besonders in den Spätstadien der Erkrankungen - in unserer Tumorambulanz vorstellen. Wir haben in den Vorarbeiten sehr hohe Thrombinaktivitäten in den Ergüssen nachweisen können und eine Methode zur Langzeit-Kultivierung der Malignomzellen aus den Ergüssen entwickelt. Cancer-Procoagulant-A (CPA) kann von Tumorzellen sezerniert werden und direkt Faktor X aktivieren. Dagegen sind Thrombomodulin, Tissue-Factor und PAR-1 ( Protease Activated Receptor ) membranständige Strukturen der Tumorzellen, die mit Thrombin interagieren. Im Rahmen des Projektes soll eine Tumor- Zellbank angelegt und die Expression der genannten Faktoren systematisch erfasst werden. Weiterhin sollen Thrombin-vermittelte zellbiologische Effekte untersucht werden; im Vordergrund stehen die für die Tumorprogression und Metastasierung wichtigen Eigenschaften Proliferation, Adhäsion und Invasion. Die Voraussetzungen zur Asservierung und Aufarbeitung maligner Ergüsse sind gegeben und sämtliche Methoden im Labor des Antragstellers etabliert. Umfangreiche Vorarbeiten, die die Rationale des Projektes unterstreichen, können vorgelegt werden. Die Verwendung von nativen Tumorzellen unterscheidet dieses Projekt von den häufig durchgeführten Arbeiten an etablierten Zell-Linien. Wir erwarten uns von diesem Projekt Einblicke in die Tumorzellbiologie in einem klinisch relevanten Zusammenhang. Dies kann insbesondere vor dem Hintergrund einer möglichen Thrombin-Inhibition durch neu entwickelte Antikoagutantionen (z.B. Melagatran oder LMWHs) klinisch-therapeutische Relevanz haben.

• DFG Programme: Research Grants