Regulation und synergistische Interaktion des Transkriptionsfaktors TonEBP/NFAT5 mit NF-kappaB: Osmotischer Stress als proinflammatorischer Stimulus

• Antragsteller: Professor Dr. Benito Antonio Yard, seit 1/2016
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240528446

Der osmosensitive Transkriptionsfaktor TonEBP/NFAT5 (tonicity-responsive enhancer binding protein/nuclear factor of activated T cells 5) spielt eine zentrale Rolle sowohl bei der Harnkonzentrierung als auch bei der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes. Zudem gilt mittlerweile als gesichert, dass lokaler osmotischer Stress auch bei Krankheitsprozessen auftritt und dass TonEBP/NFAT5 unter diesen Bedingungen aktiviert wird und die Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine stimuliert. Eigene Vorarbeiten deuten stark auf eine synergistische Signaltransduktion bzw. molekulare Interaktion von TonEBP/NFAT5 und NF-kappaB hin. Daher ist sowohl das genauere Verständnis der Regulation der TonEBP/NFAT5-Aktivität als auch der Funktion von TonEBP/NFAT5 in extrarenalen Geweben von großem Interesse. In den geplanten Projekten soll einerseits im Rahmen von Zellkulturexperimenten die Regulation von TonEBP/NFAT5 näher charakterisiert werden und geklärt werden, durch welchen molekularen Mechanismus osmotischer Stress inflammatorische Signale verstärkt und eine mutmaßliche Interaktion von TonEBP/NFAT5 mit NF-kappaB nachgewiesen werden. Diese Untersuchungen sollen anschließend, anhand von selbst generierten konditionalen TonEBP/NFAT5 Knockout-Mäusen, im Rahmen eines LPS/Sepsismodells bestätigt und ausgebaut werden. Die zu erwartenden Ergebnisse sind von ganz erheblicher Bedeutung, da sich abzeichnet, dass TonEBP/NFAT5 für die NF-kappaB Aktivierung sowie inflammatorische Antworten erforderlich ist und dass osmotischer Stress diesen Prozess weiter verstärkt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Neuhofer, bis 12/2015