Untersuchung von XIAP-Mutationen und deren immunologischen Bedeutung für die Entwicklung einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Tobias Schwerd
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240816342

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED), besonders der Morbus Crohn, werden immer häufiger im Kindes- und Jugendalter diagnostiziert. Eine Untergruppe dieser Patienten entwickelt bereits in den ersten Lebensjahren eine Darmentzündung. Untersuchungen der letzten Jahre konnten zeigen, dass diese frühkindlichen Darmentzündungen durch Mutationen in einzelnen Genen, wie z.B. IL-10 oder dem IL-10 Rezeptor, verursacht sein können. Als Folge dieser Mutationen kommt es zu einer tiefgreifenden Störung im Schleimhaut-assoziierten Immunsystem. Die Erforschung primärer Immundefekte, die mit einer Entzündung des Darms einhergehen, trägt nicht nur zu unserem molekularen Verständnis dieser seltenen Formen bei, sondern ermöglicht auch allgemein gültige Aussagen zu Krankheitsmechanismen bei CED.Mutationen im Gen für X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) sind verantwortlich für den primären Immundefekt X-chromosomale lymphoproliferative Erkrankung Typ 2 (XLP-2). Patienten mit XLP-2 leiden an wiederkehrenden Episoden einer lymphohistiozytischen Hämophagozytose und Splenomegalie. Zusätzlich entwickelt ein Fünftel der Patienten eine schwere Crohn-ähnliche Kolitis. Die Pathogenese der intestinalen Entzündung bei XLP-2 Erkrankungen ist bisher noch nicht verstanden. XIAP ist jedoch mit Signalwegen des Immunsystems assoziiert, welche auch im Zusammenhang mit CED stehen. Aufgrund der unvollständigen Penetranz der Darmentzündung bei XLP-2 wird die Existenz weiterer genetischer Modifikatoren angenommen. In wie fern es durch diese Genvarianten zu einer veränderten Toleranz des angeborenen Immunsystems für kommensale Darmkeime kommt, ist unklar. Gestörte Mechanismen könnten zu einer unkontrollierten Aktivierung von Zellen des adaptiven Immunsystems führen und eine Entzündungsreaktion im Darm nach sich ziehen. Das Ziel dieses Forschungprojektes ist es, Kinder mit XIAP-Mutationen zu untersuchen und dabei Signalwege der mukosalen Immunologie zu charakterisieren, die auch für die CED-Pathogenese verantwortlich sind. Da das XLP-2 Syndrom eine seltene und zugleich potentiell schwer verlaufende Erkrankung bei Kindern ist, kann die Verfügbarkeit von Untersuchungsmaterial beschränkt sein. Um dieses Problem zu umgehen, werden somatische Zellen von XIAP-defizienten Patienten in pluripotente Stammzellen reprogrammiert und anschließend zu Immunzellen differenziert. Induzierte pluripotente Stammzellen von Patienten tragen die ursächlichen genetischen Mutationen und ihre Verwendung erlaubt, Krankheitsmechanismen in vitro nachzustellen. Zusätzlich ergibt sich der Vorteil, dass Immunzellen von Patienten mit unterschiedlichen Mutationen im XIAP-Gen direkt miteinander funktionell verglichen und diese Ergebnisse in den Kontext der klinischen und immunologischen Variabilität der XLP-2 Erkrankung gesetzt werden können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeberinnen / Gastgeber: Professorin Dr. Fiona Powrie, Ph.D.; Professor Dr. Holm Uhlig