Humangenetische und immunologische Analyse von Epidermodysplasia verruciformis und verwandten Infektionen durch dermatotrope, onkogene beta-Papillomviren

• Antragstellerin: Dr. Sarah Jill De Jong
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240820727

Die genetische Theorie der Infektionskrankheiten besagt, dass humangenetische Faktoren die klinische Ausprägung und die Konsequenzen einer Infektion bestimmen. Die beantragte Studie dient der Aufklärung von molekularen und zellulären Grundlagen der Mendelschen Prädisposition für Epidermodysplasia verruciformis (EV) durch humane beta-Papillomviren (EV-HPV). EV ist eine seltene Erkrankung, welche in ansonsten gesunden Kindern und jungen Erwachsenen auftritt. Als Konsequenz einer persistenten EV-HPV Infektion entwickeln diese Patienten Hautwarzen und Hautkrebs des nicht-Melanomtyps. Daher dient EV als wertvolles Modellsystem zur Studie HPV-induzierter Krankheitsbilder und onkogener Prozesse. Frühere Studien über EV-verursachende Mutationen in den EVER1-, EVER2-, RHOH- und MST1-Genen legen nahe, dass sowohl Keratinozyten als auch T-Zellen zur Pathogenese von EV beitragen. In ungefähr 25% der EV Patienten sind die genetischen Ätiologien jedoch noch unbekannt. Des Weiteren ist die zelluläre Pathogenese von EV weitestgehend unverstanden. Um neue, der EV zugrunde liegende genetische Ätiologien zu identifizieren, wird diese Studie einen kombinierten 'genome-wide linkage' (GWL) und 'whole exome sequencing' (WES) Ansatz in einer Kohorte von 15 EV Patienten aus 6 Familien verfolgen. Darüber hinaus soll ein Defekt des CIB1-Gens, welcher in 6 Patienten derselben Kohorte identifiziert wurde, auf molekularer Ebene charakterisiert werden. Hierzu sollen die funktionalen Konsequenzen der CIB1-Mutation in Patienten-abgeleiteten Keratinozyten und T-Zellen, im Speziellen mit Bezug zur EV-HPV-Infektion, untersucht werden. Diese genetischen und immunologischen Studien können den Weg für die zelluläre und molekulare Aufschlüsselung der EV-Pathogenese ebnen. Durch diese Untersuchungen werden humane Schlüssel-Gene, die an der Abwehr onkogener EV-HPVs beteiligt sind, im Kontext des natürlichen Wirts identifiziert, was nur durch den humangenetischen Ansatz möglich ist.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Jean-Laurent Casanova, Ph.D.