Die Rolle von Vorläuferzellen und Neuronen in der Bildung der subcortical Band Heterotopia: RhoA Mutante als Maus-Modell für das Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen dieser Entwicklungsstörung.

• Antragstellerin: Professorin Silvia Cappello, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240839715

Die Positionierung von Neuronen in der Großhirnrinde ist von entscheidender Bedeutung. Dies zeigt sich in den schwerwiegenden Folgen bei Patienten, in welchen Neurone nicht an ihren normalen Orten in der Großhirnrinde liegen. Eine solche Fehlbildung ist der Doppelcortex, bei welcher Neurone ein weiteres Band unterhalb der Großhirnrinde bilden, einen zweiten heterotopen Cortex. Wie es aber zur Bildung dieses zweiten Cortex kommt, war bislang noch völlig unklar. Es wurden in humangenetischen Untersuchungen zwar Mutationen in Proteinen identifiziert, die das Zytoskelett regulieren, aber ob diese Proteine in Neuronen selber, oder dem Gerüst von radialen Gliazellen, das deren Wanderung lenkt, wesentliche Funktionen haben, war nicht bekannt. Ich habe nun in einem neuen Mausmodell von Doppel-cortex nach Deletion der kleinen RhoGTPase RhoA im cerebralen Cortex zeigen können, dass vor allem Defekte im Zytoskelett der radialen Gliazellen hierfür verantwortlich sind. Mittels Transplantationsexperimenten konnte ich zeigen, dass Neurone, denen RhoA fehlt, in einem normalen Gehirn (wildtyp) trotz Abwesenheit dieses wichtigen Moleküls relativ normal wandern und die Cortexschichten gut erreichen, wohingegen wildtyp Neurone, wenn sie in den RhoA-defizienten Cortex während der Entwicklung transplantiert werden, dies nicht können und in den ektopischen Dopppelcortex wandern. Diese Fehlbildung beruht auf der Bildung einer ektopischen Vorläuferzellschicht und der aberranten Fortsatzbildung der radialen Gliazellen. In dem hier vorliegenden Antrag möchte ich nun einerseits die molekularen Mechanismen aufklären, warum RhoA Deletion die Fortsatzbildung von radialen Gliazellen deutlich mehr beeinträchtigt als jene von wandernden Neuronen (Projekt 1a), wie auch die Rolle von RhoA bei anderen Typen neuronaler Wanderung (tangentiale Wanderung) untersuchen (Projekt 1b). Darüber hinaus möchte ich mittels Transplantationsexperimenten auch in anderen Mausmodellen des Doppelcortex testen, ob diese Fehlbildung auf radiale Gliadefekte zurückzuführen ist (Projekt 3). Dies ist eine wichtige konzeptionelle Fragestellung, da die radialen Gliazellen im menschlichen Gehirn noch wichtigere Funktionen haben, aufgrund der Auffaltung der Großhirnrinde und der längeren Distanzen, die zu überbrücken sind. In einem weiteren Projekt möchte ich die molekularen Mechanismen klären, die der Proliferationsveränderung der Vorläuferzellen nach RhoA-Deletion zugrunde liegen (Projekt 2). Dies ist besonders spannend, weil andere Proteine, die die Bildung von F-aktin Filamenten regulieren, ähnliche Effekte zeigen, so dass die Regulation des Transkriptionsfaktors SRF ein gemeinsamer Mechanismus sein könnte. Diese innovativen Projekte sollen neue Konzepte in der Neuroentwicklungsbiologie erarbeiten, wie die Regulation der Proliferation neuraler Stammzellen über das Aktinzytoskelett und die Rolle des Zytoskelettes in radialen Gliazellen bei der Ätiologie werden neuronaler Wanderungsstörungen klären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen