Anbindung von Kupfer an die physiologische Form des Alpha-Synuclein Proteins

• Antragsteller: Professor Dr. Paolo Carloni
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240921625

Das menschliche Protein alpha-Synuclein (AS) ist mit der Pathogenese der Parkinson-Krankheit (PD) sowie anderer neurodegenerativer Störungen verbunden. Bei der Parkinson-Krankheit ist AS der Hauptbestandteil der Lewy-Körper, eine proteinhaltige Ablagerung in der Substantia nigra (ein Teil des Mittelhirns). Die Ursachen und die Mechanismen der Selbst-Aggregation des AS Proteins sind bislang unbekannt. Kupferionen, welche sich als schädlich bezüglich der Alzheimer-Krankheit erwiesen haben, beschleunigen die Aggregation der nicht-physiologischen, nicht-acetylierten Form von AS in wässriger Lösung, in welcher das Protein normalerweise ungefaltet vorliegt. Sowohl Cu(I) als auch Cu(II) könnten bei der Störung der Nervenzellen, welche mit PD verbunden ist, eine Rolle spielen. Während strukturelle Erkenntnisse bezüglich der nicht-acetylierten, nicht-physiologischen Form vorhanden sind, gibt es keine derartigen Informationen zur physiologisch relevanten acetylierten Form (AcAS). Allerdings sind die spektroskopischen Eigenschaften von Cu(I)-AS denen von Cu(I)-AcAS sehr ähnlich. Daher behalten die Ergebnisse der strukturellen Untersuchungen von Cu(I)-AS im Wesentlichen ihre Gültigkeit für Cu(I)-AcAS. Im Gegensatz dazu steht die Anbindung von Cu(II) an AcAS, welche vollkommen verschieden von der Anbindung an AS ist. In dieser Arbeit planen wir, die strukturellen Eigenschaften von Cu(II)-AcAS Komplexen durch molekulare Simulationen vorherzusagen. Ein Vergleich von berechneten NMR, EXAFS, und CD-Spektren mit experimentellen Spektren, welche von unserem Partner Claudio Fernandez im Rahmen dieses Projekts gemessen werden, wird die Zuverlässigkeit unserer Vorhersagen nachweisen. Unsere Studie könnte die ersten wertvollen neuen Erkenntnisse darüber liefern, wie Metalle, insbesondere Kupfer, die AS Fibrillenbildung modulieren. Dies könnte sich als entscheidend für die Entwicklung neuer Ansätze zum Wirkstoffdesign erweisen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen