Einfluss von Gewebestress und -schädigung auf die Entstehung der allergischen Kontaktdermatitis

• Antragsteller: Philipp Eßer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241277709

Die allergische Kontaktdermatitis (ACD) ist eine T-Zell-vermittelte Hauterkrankung mit steigender Prävalenz. Während die Mechanismen der T-Zell Aktivierung gut verstanden sind, bleiben die Reaktionen, die zu der Entstehung eines entzündlichen Milieus in der Haut führen, bislang unbekannt. So existiert weder eine kausale Behandlung für die ACD noch validierte in vitro Assays für die Identifizierung von Kontaktallergenen. Wir haben gezeigt, dass die Induktion der allergischen Reaktion im murinen Kontaktallergiemodell (CHS) von der Induktion eines pro-entzündlichen Milieus in der Haut abhängig ist. Hierbei spielt die Aktivierung angeborener Immunantworten durch Mustererkennungsrezeptoren, d.h. die Toll-like Rezeptoren 2 und 4, eine Rolle. Die Produktion von endogenen Liganden für die Aktivierung dieser Rezeptoren wird durch die Induktion von reaktiven Sauerstoffspezies und die Degradation der extrazellulären Matrixkomponente Hyaluronsäure vermittelt. Die Freisetzung von ATP und die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms sind ebenfalls beteiligt. Zusammengefasst zeigen diese Beobachtungen, dass durch Kontaktallergene vermittelter Gewebestress und -schaden eine wichtige Rolle in der Auslösung von CHS-Antworten spielt. Allerdings sind die zugrunde liegenden Mechanismen bislang unbekannt. Daher wollen wir in diesem Antrag die Effekte von Kontaktallergenen und Irritantien auf die Entstehung von Gewebestress und -schädigung untersuchen. Wir postulieren, dass Kontaktallergene in der Lage sind die ungefaltete Proteinantwort (UPR), Apoptose und Nekrose zu induzieren. Unsere vorläufigen Daten zeigen, dass das Kontaktallergen Trinitrochlorobenzol (TNCB) in der Lage ist das splicing von XBP-1 zu triggern, d.h. einen wichtigen Vermittler des UPR Signalwegs zu aktivieren. Es ist nicht bekannt , ob die Signalleitung unterhalb der UPR für Kontaktallergene und Irritantien die gleiche ist. Daher soll die Untersuchung dieser Signalwege unser Verständnis der Mechanismen, die zu einer ACD führen erweitern, und eine Unterscheidung zwischen Irritantien und Kontaktallergenen in vitro erlauben. Zudem soll diese Analyse Aufschluss über die Unterschiede zwischen starken und schwachen Kontaktallergenen geben. Die Beeinflussung der zugrundeliegenden Signalwege sollte zu einer reduzierten Entzündung und somit einer Verhinderung der ACD führen. Diese Annahme wird durch unsere vorläufigen Daten terstützt die zeigen, dass die Gabe von smac Mimetika (Inhibitoren der IAPs (IAP=Inhibitoren der Apoptose Proteine)) in der Lage ist die CHS Antwort auf Behandlung mit Kontaktallergenen zu verhindern. Das vorgeschlagene Projekt wird mögliche Ziele für die therapeutische Beeinflussung identifizieren und die Grundlage für die Entwicklung von dringend benötigten neuen, Mechanismus- basierten in vitro Assays zur Identifizierung von Kontaktallergenen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen