Neuronale Funktion des Endozytose-Adaptors CALM bei der Sortierung von SNAREs und AMPARs

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.; Professorin Dr. Tanja Maritzen
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241672096

• Erstellungsjahr: 2023

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Damit unser Gehirn funktioniert, müssen die einzelnen Neuronen effizient miteinander kommunizieren. Dazu muss die Lücke zwischen zwei Neuronen durch chemische Signale überbrückt werden. Dies geschieht an speziellen Kontaktstellen, den Synapsen, durch die Freisetzung von Neurotransmittern aus synaptischen Vesikeln. Diese tragen das Protein VAMP2 auf ihrer Oberfläche, das es ihnen ermöglicht, mit der präsynaptischen Membran zu fusionieren. Die so freigesetzten Neurotransmitter binden an Neurotransmitter-Rezeptoren auf dem postsynaptischen Neuron und lösen so eine Signalkaskade aus. Damit dieses Kommunikationssystem funktioniert, muss das präsynaptische Neuron ständig seinen Vorrat an fusionsfähigen synaptischen Vesikeln auffüllen, und das postsynaptische Neuron muss immer die richtige Art und Menge an Neurotransmitter-Rezeptoren auf seiner Membran haben. Dies erfordert dynamische Prozesse, um die erforderlichen Proteine dort zu platzieren, wo sie gebraucht werden. Wenn zum Beispiel synaptische Vesikel fusionieren, kollabieren sie in die Membran, so dass ihr VAMP2-Protein dort strandet. Um ein neues fusionsfähiges synaptisches Vesikel zu erzeugen, muss sich ein Teil der präsynaptischen Membran nach innen einkrümmen und abschnüren, und dabei muss auch das VAMP2-Protein mitgenommen werden. Dieser Prozess wird als Endozytose bezeichnet und erfordert spezifische endozytische Sortieradapter, um die zu internalisierenden Proteine mit der endozytischen Maschinerie zu verbinden. In unserem Projekt haben wir die Funktion der zwei endozytischen Adaptoren AP180 und CALM untersucht, indem wir Mäuse analysiert haben, bei denen wir jeweils einen der Adaptoren ausgeschaltet haben. Dies hat gezeigt, dass AP180 notwendig ist, damit ausreichend viele VAMP2 Proteine von der Oberfläche hin zu neuen synaptischen Vesikeln recycelt werden. Fehlt AP180, ist die Neurotransmission gestört, was zu Verhaltensänderungen, Krampfanfällen und zu einer geringeren Überlebensrate führt. CALM kann AP180 bei dieser Funktion unterstützen, aber wir haben herausgefunden, dass dieser Adaptor vor allem an der Postsynapse wichtig ist, wo er die Internalisierung von Neurotransmitter-Rezeptoren vermittelt. Während Neurotransmitter-Rezeptoren auf jeden Fall auf der postsynaptischen Membran vorhanden sein müssen, damit das Neuron auf ein präsynaptisches Signal reagieren kann, kann ihre Menge stark variieren. So kann die Synapse ihre Reaktion abschwächen, indem sie weniger Rezeptoren auf der Oberfläche bereit hält. Dies ist zum Beispiel gewünscht, wenn wir alte Dinge vergessen müssen, um etwas Neues zu lernen. Unsere Experimente zeigen, dass das Lernen in der Tat beeinträchtigt ist, wenn CALM nicht vorhanden ist, um die Internalisierung eines bestimmten AMPA-Rezeptortyps zu vermitteln. Damit konnten wir demonstrieren, dass endozytische Adaptoren entscheidend für die richtige Verteilung wichtiger prä- und postsynaptischer Proteine sind, ohne die unser Gehirn nicht reibungslos funktioniert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Diffusional spread and confinement of newly exocytosed synaptic vesicle proteins. Nature Communications, 6(1).
  Gimber, Niclas; Tadeus, Georgi; Maritzen, Tanja; Schmoranzer, Jan & Haucke, Volker
  
• Vesicular Synaptobrevin/VAMP2 Levels Guarded by AP180 Control Efficient Neurotransmission. Neuron, 88(2), 330-344.
  Koo, Seong Joo; Kochlamazashvili, Gaga; Rost, Benjamin; Puchkov, Dmytro; Gimber, Niclas; Lehmann, Martin; Tadeus, Georgi; Schmoranzer, Jan; Rosenmund, Christian; Haucke, Volker & Maritzen, Tanja
  
• Endocytic proteins: An expanding repertoire of presynaptic functions. Current Opinion in Neurobiology, 73, 102519.
  Azarnia, Tehran Domenico & Maritzen, Tanja
  
• Selective endocytosis of Ca 2+ -permeable AMPARs by the Alzheimer’s disease risk factor CALM bidirectionally controls synaptic plasticity. Science Advances, 8(21).
  Azarnia, Tehran Domenico; Kochlamazashvili, Gaga; Pampaloni, Niccolò P.; Sposini, Silvia; Shergill, Jasmeet Kaur; Lehmann, Martin; Pashkova, Natalya; Schmidt, Claudia; Löwe, Delia; Napieczynska, Hanna; Heuser, Arnd; Plested, Andrew J. R.; Perrais, David; Piper, Robert C.; Haucke, Volker & Maritzen, Tanja