Untersuchung der Herkunft und Entwicklung residenter Darmmakrophagen sowohl im immunologischen Ruhezustand als auch im Rahmen entzündlicher Vorgänge

• Antragsteller: Dr. Daniel Autenrieth
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242133256

Als primäre Effektorzellen der unspezifischen Abwehr spielen Makrophagen eine wichtige Rolle im Rahmen der mukosalen Homöostase sowohl des Dünn- als auch des Dickdarmes, sind jedoch auch wesentlich an Pathomechanismen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt. Sowohl die Ontogenese als auch die Funktion residenter intestinaler Makrophagen sind nicht ausreichend verstanden. Es ist jedoch wichtig, residente intestinale Makrophagen, die homoöstatische Funktionen ausüben, von der Makrophagenpopulation zu unterscheiden, die primär im Rahmen entzündlicher Vorgänge in der Darmschleimhaut nachzuweisen sind. Aufgrund ihres langsamen Umsatzes in vivo stellte sich eine Bestimmung der Ontogenese residenter intestinaler Makrophagen schwierig dar. Nach dem üblichen Modell entstammen Makrophagen von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) im Knochenmark. Schulz et al. konnten in einer kürzlichen Studie zeigen, dass sich in einigen Gewebearten Makrophagen unabhängig vom Knochenmark entwickeln und von Dottersackvorläufern stammen.Basierend auf der Identifizierung dieser Zelllinie von residenten Makrophagen (F4/80bright) in Geweben wie Haut, Leber, Milz und Pankreas, die sich unabhängig von hämatopoetischen Stammzellen entwickelt, stellen wir die Hypothese auf, dass entsprechend HSC-unabhängige Vorläufer einen Anteil zu den Gewebsmakrophagen in der lamina propria des Darmes beitragen. Darüberhinaus könnte diese ontogenetische Dichotomie der residenten Darmmakrophagen einen relevanten Einfluss auf deren Funktion im Rahmen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen haben.In dem vorliegenden Projektantrag beschreiben wir einen detaillierten Forschungsplan mit verschiedenen Ansätzen. Der Transkriprionsfaktor Myb ist unabdingbar für die Entwicklung von HSC. In einem ersten Schritt werden wir die Verteilung von F4/80bright Makrophagen im Darm von Myb-knockout Mäusen untersuchen. Darüberhinaus werden fate mapping-Strategien zur Anwendung kommen, mit denen wir Dottersack-Makrophagen und deren eventuelle Verteilung im murinen Darm untersuchen. In einer ergänzenden Untersuchung planen wir ein Transplantationsmodell: Nach gezielter Deletion des Myb Gens, werden wir Myb positive Knochenmarkzellen transplantieren und der Anteil HSC-unabhängiger Makrophagen am Anteil der residenten Darmmakrophagen bestimmt. Um die Beteiligung HSC-unabhängiger Makrophagen in inflammatorischen Prozessen abschätzen zu können, werden wir oben genannte fate mapping-Methoden in unterschiedlichen chemischen Kolitismodellen anwenden.Mit Hilfe dieses Forschungsplanes erwarten wir neue Erkenntnisse bezüglich der Ontogenese residenter intestinaler Makrophagen und deren möglicher Beteiligung an Entzündungsvorgängen des Darmes.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Frederic Geissmann, Ph.D.