Investigating the molecular mechanism of Glycosylphosphatidylinositol-dependent signalling and its implication in the development of severe malaria pathology

• Antragsteller: Privatdozent Faustin Kamena, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242246532

Der Glycosylphosphatidylinositol-Anker (GPI) ist das wichtigste Glukokonjugat in dem Malariaerreger Plasmodium falciparum und wird für die Verankerung zahlreicher essentiellen Proteine an die Plasmamembran des Parasiten in allen Stadien des Lebenszyklus verwendet. Das GPI aus dem Parasiten ist auch als ein der wichtigsten Toxinen bei der Entstehung der Malariapathogenese bekannt. Die Stimulation von Makrophagen in vitro mit GPI aus Plasmodien führt zu einer massiven Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen, über die Toll-like Rezeptoren 2 und 4 (TLR2/4). Der molekulare Mechanismus wie GPI aus Plasmodien zur Entstehung der Malariapathologie beiträgt bleibt jedoch ungeklärt. Während es für eine Rolle von TLR2/4 bei der Entstehung der schweren Malariapathologie klare Beweise vorliegen, scheint die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen für diesen Prozess im Mausmodell der Experimentellen Zerebralen Malaria keine besondere Rolle zu spielen. Zusätzlich können GPIs aus unterschiedlichen Parasiten, trotzt gleichen Rezeptoren, zu unterschiedlichen zellulären Antworten führen. Aus dieser Tatsache kann man vermuten, dass GPIs aus Plasmodien möglicherweise zusätzliche Prozesse als die pro-inflammatorische Antwort, die aber genauso relevant für die Malariapathologie sind, hervorrufen. Es ist außerdem auch denkbar, dass zusätzliche, bisher unentdeckte Rezeptoren, bei der GPI Kaskade involviert sind. Im vorliegenden Projekt werden molekulare Aspekte der Interaktion von Plasmodien GPI mit den Wirtzellen untersucht. Dabei wird die Übertragung von Plasmodien GPIs auf die Wirtzellmembrane und die daraus resultierenden Konsequenzen für Entstehung der Malariapathologie detailliert untersucht. Zusätzlich wird, basierend auf Ergebnisse aus unserer Vorarbeiten, eine systematische Charakterisierung von GPI-interagierenden Proteinen vorgenommen. Es wird gehofft, dass durch eine detaillierte Charakterisierung des molekularen Mechanismus der GPI Interaktion mit dem Wirt, wertvolle Informationen für das Verständnis der Wechselwirkung zwischen Wirt und Pathogen gewonnen werden. Darüber hinaus würde das vorliegende Projekt auch eine Grundlage für einen rationalen Entwurf für neuwertige Antimalaria Mittel liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen