Assoziation von (Tumor-) Stammzelleigenschaften mit Versagen der NKG2D-vermittelten Immunüberwachung

• Antragsteller: Professor Dr. Helmut Rainer Salih
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242417332

Forschungsergebnisse der letzten Jahre legen nahe, dass Subpopulationen von Tumorzellen, sogenannte Tumorstammzellen (TSZ), Krebserkrankungen initiieren, aufrechterhalten und für Rezidive nach konventioneller Therapie verantwortlich sind. Für Entstehung und Verlauf maligner Erkrankungen ist jedoch auch die Fähigkeit von Tumorzellen, der Immunüberwachung zu entgehen, von zentraler Bedeutung. Hierbei spielen NK Zellen als zytotoxische Lymphozyten der angeborenen Immunität eine wichtige Rolle. NKG2D ist ein aktivierender NK-Rezeptor, dessen Entdeckung zur Proklamation einer Renaissance der Immunüberwachungshypothese führte, da NKG2D Liganden (NKG2DL) durch zellulären Stress einschließlich maligner Transformation induziert werden und dann eine potente Immunantwort von zytotoxischen Lymphozyten auslösen. Die Mechanismen, welche die Expression von NKG2DL regulieren, sind bislang nur teilweise verstanden; unter anderem scheinen epigenetische Phänomene involviert zu sein. Des Weiteren können Tumorzellen beispielsweise durch Reduktion der NKG2DL-Expression durch Shedding (Freisetzung in löslicher Form) der NK-Immunüberwachung entgehen.Inwiefern TSZ in besonderem Maße zur Immunevasion befähigt sind, ist bisher unzureichend untersucht. Weiterhin besteht ein hohes Interesse, Marker zur Abgrenzung der TSZ von Nicht-TSZ innerhalb eines Malignoms zu identifizieren. In Vorarbeiten für den vorliegenden Antrag zeigen wir, dass TSZ von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), welche durch Expression von CD34+, ihr klonogenes Potential in vitro sowie zum Teil in vivo nachgewiesene leukämogene Eigenschaften charakterisiert wurden, im Vergleich zu Nicht-TSZ eine drastisch verminderte Expression von NKG2DL aufweisen. Dies resultierte funktionell darin, dass speziell die AML-TSZ der NK Zell-vermittelten Tumorimmunüberwachung entgehen. Umgekehrt weisen NKG2DL-negative im Vergleich zu NKG2DL-positiven AML Zellen (unabhängig von der Expression des TSZ-Markers CD34) eine deutlich erhöhte in vitro Klonogenität und in vivo Tumorigenität auf.Im vorliegenden Antrag sollen nun umfassend die Expression von NKG2DL auf putativen AML-TSZ versus Nicht-TSZ, die Konsequenzen für die durch NK Zellen vermittelte Immunüberwachung und die Eignung der (fehlenden) NKG2DL-Expression als Marker für TSZ Eigenschaften charakterisiert werden. Weitere Ziele sind die Aufklärung der molekularen Ursachen für die differentielle NKG2DL-Expression sowie deren therapeutische Modulation in AML-TSZ zur Steigerung der Immunogenität. Schließlich soll ebenfalls untersucht werden, ob eine Korrelation zwischen NKG2DL-Expression auf AML-TSZ und dem klinischen Verlauf der Erkrankung bei AML-Patienten besteht. Das beantragte Projekt könnte somit wertvolle Erkenntnisse hinsichtlich der Eigenschaften von AML-TSZ und deren Fähigkeit zur Evasion von der NK-vermittelten Immunüberwachung liefern und ein auch auf andere Tumorentitäten übertragbares grundlegendes Charakteristikum von TSZ identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen