In vitro Organisation von kardiovaskulären Zellen aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen zu vaskularisiertem Herzgewebe

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Ina Gruh; Professor Dr. Ulrich Martin
• Fachliche Zuordnung: Herz- und Gefäßchirurgie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242448821

Patienteneigene Kardiomyozyten aus Stammzellen könnten mit Strategien zur Gewebezüchtung (Tissue Engineering) therapeutische Alternativen zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen darstellen. Für die in vitro Herstellung von funktionellem Herzgewebe ist eine ausreichende Gefäßversorgung ein wesentlicher Aspekt neben der kontraktilen Kraft der Kardiomyozyten und einer mechanischen Stabilisierung durch Fibroblasten. Neue Forschungsergebnisse zeigen die einzigartige Möglichkeit, alle im Herzen vorkommenden Zelltypen aus pluripotenten Stammzellen zu generieren. Das Ziel des vorliegenden Projektes ist die Untersuchung von Mechanismen der Bildung und Selbst-Organisation von Stammzell-abgeleitetem humanen vaskularisiertem Gewebe in vitro und dessen regenerativem Potential in vivo.Wir stellen folgende Hypothesen auf: 1) alle kardiovaskulären Zelltypen können aus einer gemeinsamen Zellquelle von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) gewonnen werden; 2) diese Zellen sind in der Lage, sich in vitro zu einem vollständig autologen vaskularisiertem Herzgewebe zu organisieren, das therapeutisch eingesetzt werden kann; und 3) Perizyten könnten eine wichtige Rolle bei der Ausbildung funktioneller Gefäßstrukturen spielen. Daraus ergeben sich die spezifischen Ziele:- Optimierung von Differenzierungs- und Selektions-Strategien für die kardiovaskulären Zelltypen des nativen Herzgewebes (Kardiomyozyten, Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Perizyten und Fibroblasten) aus humanen iPS-Zellen. Weil es bis jetzt nicht möglich ist, alle benötigten Zelltypen in definierten, für die Gewebebildung geeigneten Anteilen gleichzeitig in einem Ansatz zu generieren, erscheint die Verwendung individueller Protokolle für eine gerichtete Differenzierung der jeweiligen Zelltypen vielversprechender. - Einsatz aller kardiovaskulären Zelltypen für die in vitro Generierung von funktionellem Herzgewebe. Mechanismen der Gewebebildung sollen untersucht werden, u.a. die optimale Zusammensetzung und räumliche Anordnung der einzelnen Zelltypen, sowie die Notwendigkeit einer weiteren Reifung der Zellen im Gewebe. - Untersuchung der Rolle von Perizyten bei der Vaskularisierung. In Stammzell-abgeleitetem humanen Herzgewebe als in vitro-Modell sollen dazu die Expression pro-angiogener Faktoren und Aktivierung von Signalwegen in anderen kardiovaskulären Zelltypen untersucht werden.- Untersuchung des regenerativen Potentials von humanem vaskularisierten bioartifiziellem Herzgewebe in vivo im Kleintiermodell nach Transplantation in Meerschweinchen nach Myokardinfarkt im direkten Vergleich zu nicht-vaskularisiertem Gewebe.Zusammen mit Fortschritten zur Herstellung patientenspezifischer, klinisch anwendbarer iPS-Zellen könnten die im Projekt gewonnenen Erkenntnisse die Herstellung von bioartifiziellem vaskularisierten Herzgewebe aus humanen iPS-Zellen für eine zukünftige Behandlung von geschädigtem Herzgewebe mit autologem Gewebeersatz ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Andreas Martens