Die Rolle der oligodendrogliären Differenzierungsinhibitoren p57kip2 und GPR17 in der Pathologie der Multiplen Sklerose

• Antragsteller: Dr. David Kremer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242505530

Oligodendrozyten, die myelinisierenden Gliazellen des Zentralen Nervensystems (ZNS), sorgen durch die Produktion von Myelinscheiden für Schutz, Stabilität und elektrische Isolierung der sogenannten Axone, der Ausläufer der Nervenzellen des ZNS. Unter pathophysiologischen Bedingungen, wie sie beispielsweise im Rahmen entzündlicher ZNS Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS) zu beobachten sind, werden diese Strukturen vom körpereigenen Immunsystem angegriffen und gehen schließlich zugrunde, was zu klinischen Symptomen wie Empfindungsstörungen, Lähmungen oder Ataxie führen kann. Die Vorläuferzellen der Oligodendrozyten (oligodendroglial precursor cells; OPCs), die über das gesamte Gehirn verteilt sind, spielen eine bedeutende Rolle hinsichtlich der Regeneration von Myelinscheiden und Nervenfasern und sind damit für die funktionelle Behebung entstandener Schäden von entscheidender Bedeutung. Die Voraussetzung für eine Reparatur des ZNS ist jedoch die erfolgreiche Differenzierung dieser Zellen in reife myelinbildende Oligodendrozyten, ein Prozeß, der häufig durch verschiedene Moleküle gestört wird, welche die Myelinproduktion aktiv hemmen. Im Rattenmodel der MS, der sogenannten Myelin Oligodendrozyten Glykoprotein induzierten experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (myelin oligodendrocyte glycoprotein-experimental autoimmune encephalomyelitis; MOG-EAE) ist es dem Antragsteller im Rahmen seiner bisherigen Studien gelungen das Gen p57kip2 als starken glialen Differenzierungsinhibitor zu identifizieren, welcher die Reifung von OPCs aktiv behindert. Da diese Ergebnisse neue Perspektiven auf mögliche künftige therapeutische Ansätze zur Überwindung der endogenen Remyelinisierungsblockade in demyelinisierenden Erkrankungen eröffnen, ist es von großer Bedeutung zu untersuchen, ob p57kip2 auch in menschlichem MS Hirngewebe exprimiert wird, und ob es dort ebenfalls die Zelldifferenzierung oder das Überleben der Gliazellen negativ beeinflußt. Darüberhinaus ist es wichtig zu untersuchen inwieweit p57kip2 mit anderen die Differenzierung hemmenden Genen funktionell interagiert, wie beispielweise dem kürzlich beschriebenen Gen für den G Protein gekoppelten Rezeptor GPR17, der ebenfalls die oligodendrogliäre Differenzierung in entzündlichen ZNS Erkrankungen hemmt. Der Antragsteller möchte daher untersuchen, ob diese beiden Faktoren funktionell konvergieren oder synergistisch die oligodendrogliäre Differenzierung und die Reparatur von ZNS Schäden hemmen. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse werden durch ein tiefergehendes Verständnis der bislang noch weitgehend unklaren zugrundeliegenden Pathomechanismen dabei helfen, neue potentielle therapeutische Strategien zu identifizieren, welche den Weg zu verbesserten biomedizinischen Behandlungmethoden ebnen könnten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Bruce Trapp, Ph.D.