Trans-Signalgebung: ein neuartiger Mechanismus der Leishmania Immun-Evasion im Wirt durch Export von Parasiten-Signal-Proteinen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Joachim Clos
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242589725

Die erfolgreichsten und tödlichsten Human-Pathogene leben als intrazelluläre Parasiten, insbesondere wenn Zellen des Immunsystems als Wirt genutzt werden. Wir planen, den protozoischen Parasiten Leishmania (L.) donovani zu nutzen, um den Einfluß Erreger-eigener Signalmoleküle auf Überleben, Virulenz, und Wirts-Zell-Genexpression zu untersuchen. L. donovani verursacht Viszerale Leishmaniase, eine Vernachlässigte Tropenkrankheit, die im Zuge der Globalen Erwärmung auch als wichtige "emerging disease" in Europa gilt. Trotz der Bedeutung dieses Erregers ist wenig darüber bekannt, wie der Parasit die Wirtszelle umprogrammiert um bessere Überlebensbedingungen zu erzielen.Das TranSig Konsortium fokussiert auf sekretierte Leishmania Signal-Proteine, die in trans den Phänotyp der Wirtszelle modulieren. Das Projekt entstand aus einer Reihe publizierter Beobachtungen, die folgendes zeigten: i) die Inaktivierung der Makrophagen-Funktionen durch intrazelluläre Leishmaniae, ii) den Export der Parasiten-Casein-Kinase CK1.2 und des Hitzeschockproteins Hsp90 in das Wirtszell-Zytoplasma, und iii) direkte Interaktion von CK1.2 mit Wirts-Immun-Proteinen. Wir vermuten, dass CK1.2 in Abhängigkeit von Hsp90 durch Exosomen in das Wirtszell-Zytoplasma transportiert werden, wo CK1.2 Wirts-Proteine durch Phosphorylierung modifiziert, um permissive Bedingungen für den Parasiten zu erzeugen. TranSig wird die Hypothese durch 3 komplementäre, multidisziplinäre Ansätze prüfen durch: i) genetische und mikroskopische Experimente zur Funktion, Lokalisation und Interaktionen der Leishmania Ekto-kinase CK1.2 (Task 1), ii) pharmakologisch/ komplementär-genetische Experimente zur Rolle von Hsp90-Phosphorylierung in Funktion, Lokalisation und Interaktionen (Task 2), und iii) Interaktions-Analysen von CK1.2 und Hsp90, deren weitere Partner-Proteine, und Messung des Einflusses von Kinase und Hsp auf den Wirtszell-Phänotyp durch Transkriptom-Analyse (Task 3). Endziel ist die Übertragung der Ergebnisse auf die Erschließung neuer anti-Leishmania-Wirkstoffe, indem der Protein-Export des Parasiten gehemmt wird, was das Antimikrobielle Potenzial der Wirtszellen wieder herstellt.TraSig vereint zwei bedeutende Zentren der Infektionsforschung und Parasitologie, das Pasteur-Institut in Frankreich (Partner 1) und das Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Deutschland (Partner 2). Beide Partner teilen das Interesse für Stress-abhängige Signalwege in Leishmania. Der deutsche Partner ist Experte für Zellbiologie und Genetik der Leishmania-Hitzeschockproteine, während der französische Partner Expertise auf dem Gebiet der Protein-Kinasen und der Stress-induzierten Protein-Phosphorylierung einbringt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Beteiligte Person: Professor Dr. Gerald Späth