Novel physiological roles for atypical K11-linked ubiquitin chains

• Antragstellerin: Dr. Anja Bremm
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242840208

Ubiquitinierung ist eine der vielfältigsten post-translationalen Modifikationen (PTM) in der Zelle. Ihre Komplexität basiert darauf, dass Ubiquitin acht strukturell und funktionell unterschiedliche Polymere ausbilden kann. Ubiquitinmoleküle werden über einen der sieben internen Lysinreste (K) oder die N-terminale Aminogruppe miteinander verknüpft. Die zelluläre Funktion von K48- und K63-verlinkten Ubiquitinketten wurde bereits intensive untersucht, jedoch ist nur sehr wenig bekannt über die Rolle der verbleibenden sechs Polymere. Ein wichtiger Grund, warum diese atypischen Ubiquitinketten nicht besser charakterisiert sind, ist die Tatsache, dass Enzyme für deren Assemblierung und Hydrolyse, als auch Rezeptoren und Substrate weitgehend unbekannt sind. Ziel dieses Antrags ist, zelluläre Prozesse zu identifizieren, die über Kl 1-verknüpfte Polymere reguliert werden, und zu verstehen, wie dieses atypische Ubiquitinsignal dekodiert und in eine zelluläre Antwort übersetzt wird. Ausgangspunkt für diese Untersuchungen ist die K11-selektive deubiquitinase Cezanne. Wir haben kürzlich beobachtet, dass Cezanne einen noch unbekannten sauerstoff-unabhängigen, lysosomalen Abbauweg des Transkriptionsfaktors HIF-lalpha kontrolliert. Wir werden physiologische Funktionen von Cezanne untersuchen und einen Schwerpunkt auf dessen Rolle in der Regulation von HIF-lalpha legen. Letztlich sollen Proteine identifiziert werden, die Kl 1-verknüpfte Ubiquitinpolymere erkennen bzw. mit diesen modifiziert sind und Rückschlüsse auf zelluläre Prozesse erlauben, die über dieses atypische Ubiquitinsignal reguliert werden.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: FPLC
• Gerätegruppe: 1350 Flüssigkeits-Chromatographen (außer Aminosäureanalysatoren 317), Ionenaustauscher