Bestimmung des molekularen Netzwerks von Lethal (2) giant discs (Lgd) in Drosophila melanogaster

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Klein
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242945944

Der Tumorsuppressor Lethal (2) giant discs (Lgd) ist ein Gründungsmitglied einer Proteinfamilie, die in allen Metazoan konserviert ist. Eine Mutation im menschlichen Ortholog LGD2 verursacht eine vererbte Form von nicht-syndromischer mentaler Retardierung. Lgd ist an dem Transport von Transmemb-ranproteinen, wie z. B. dem Notch Rezeptor, durch den endosomalen Weg beteiligt. Unsere neueren Ergebnisse in Drosophila und Säugerzellkultur haben gezeigt, dass Lgd für die volle Aktivität des ESCRT-III Komplexes benötigt wird und direkt mit der Untereinheit Shrub/Snf7/CHMP4 interagiert. Der ESCRT-III Komplex wird für die Abschnürung von sogenannten intraluminalen Vesikeln (ILVs) in das Lumen reifender Endosomen benötigt. Dieser Schritt wird für die Degradierung von Transmemb-ranproteinen benötigt und dient auch zur Inaktivierung von aktivierten Signalrezeptoren. Die genaue Rolle von Lgd in dem ESCRT-III vermittelten Schritt ist nicht verstanden. Die Ergebnisse von in unse-rem Labor durchgeführten genetischen Screens legen nahe, dass die Gruppe der sogenannten auxili-ary ESCRTs in einer funktionellen Beziehung zu Lgd stehen. Die Mitglieder dieser Gruppe werden für die volle Funktion der ESCRT Komplexe benötigt. Ihr Funktionsverlust führt zu einer Reduktion der ESCRT-III Aktivität. Im Rahmen dieses Antrags werden wir die funktionelle Beziehung von Lgd zu dieser Gruppe untersuchen. Darüber hinaus werden wir unsere genetische Suche nach Interaktions-partnern mit einem molekularen Ansatz komplementieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen