Charakterisierung potentiell Resistenz-vermittelnder Mutationen der extrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und Kopf-Hals Tumoren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Mascha Binder, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243019617

Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC) und Plattenepitheltumoren des Kopf-Hals Bereichs (HNSCC) können erfolgreich mit monoklonalen Antikörpern, die am Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) angreifen, behandelt werden. Beim mCRC ist der Mutationsstatus des KRAS, eines downstream Signalproteins im EGFR Signalweg, ein wichtiger Marker, der bei Vorliegen einer Mutation ein Nicht-Ansprechen auf die zielgerichtete Therapie vorhersagen kann. Dieser Marker wird daher zur Patientenauswahl für eine solche Therapie herangezogen. Bei den HNSCC ist ein solcher prädiktiver Marker noch nicht bekannt. Daher ist die Patientenauswahl erschwert und ein erheblicher Prozentsatz von Patienten spricht nicht auf die teure zielgerichtete Behandlung an. Es gibt erste Hinweise darauf, dass bei mCRC Patienten zusätzlich zu den KRAS Mutationen auch erworbene Mutationen in der extrazellulären Domäne des EGFR Resistenzen vermitteln könnten, indem sie das Epitop der EGFR-Antikörper zerstören und somit die Antikörper-Bindung verhindern. Welche Mutationen Resistenz-vermittelnd sein können, wie häufig sie spontan und Therapie-induziert vorkommen und ob sie ggf. auch eine Rolle in der Therapieresistenz der HNSCC spielen ist zum jetzigen Zeitpunkt unklar.In der hier beantragten Untersuchung soll durch Next Generation Sequenzierung an einem Kollektiv von 40 Patienten mit mCRC und 40 Patienten mit HNSCC die Mutationshäufigkeit der extrazellulären Domäne des EGFR in Tumorzellsubklonen bei Erstdiagnose und, in Einzelfällen in denen entsprechendes Material vorhanden ist, nach Therapie mit EGFR-gerichteten Antikörpern bestimmt werden. Die Untersuchung soll die Häufigkeit von primären und Therapie-induzierten Mutationen in beiden Tumorentitäten und, durch Abgleich mit dem Therapieansprechen, den potentiellen prädiktiven Wert einzelner Mutationen herausarbeiten. Werden rekurrierende Mutationen gefunden, sollen entsprechend mutierte Rezeptoren in einem in-vitro Zellsystem exprimiert und die Bindung von EGFR-gerichteten Antikörpern an die Mutanten untersucht werden. Insgesamt soll die Studie primäre und sekundäre Resistenzmechanismen in Hinblick auf zielgerichtete Therapien aufdecken um langfristig die Patientenauswahl für diese Therapien zu optimieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen