Charakterisierung potentiell Resistenz-vermittelnder Mutationen der extrazellulären Domäne des EGF-Rezeptors bei Patienten mit kolorektalem Karzinom und Kopf-Hals Tumoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt zielt darauf ab, Resistenz-vermittelnde Mutationen unter EGFR-gerichteter Antikörpertherapie bei Darm- und Kopf-Hals Tumoren zu charakterisieren. Die Arbeiten umfassten die Bestimmung von potentiell Resistenz-vermittelnden Mutationen in der extrazellulären Domäne des EGFR, die Untersuchung der Veränderung der Tumorzusammensetzung unter Therapiedruck, die Korrelation mit klinischen Verläufen sowie die Absicherung durch Bindungsanalysen von EGFR- Antikörpern. In Bezug auf Kopf-Hals Tumoren wurden Resistenzvarianten des EGFR mit Nanobodies erkannt, und es wurde gezeigt, dass die Kombination verschiedener Medikamente die Resistenzbildung behindern kann. Die AVETUX IIT Studie ermöglichte den Zugang zu Liquid Biopsy und Tumormaterial von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, die mit EGFR Antikörpern in Kombination mit Chemotherapie und Immun Checkpoint Inhibition behandelt wurden. Die Kombinationsbehandlung verzögerte die Resistenzentstehung, und es wurden keine EGFR Ektodomänenmutationen festgestellt. Die Ergebnisse bieten wichtige Einblicke in das Verständnis des EGFR und seiner Targetingoptionen. Zukünftige klinische Studien zur Resistenzprävention durch multiplen Targeting sind geplant. Abschließend wurden in der zweiten Projektlaufzeit insgesamt 10 Arbeiten und ein Review publiziert, und das Projekt wurde nach kostenneutraler Laufzeitverlängerung erfolgreich abgeschlossen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Liquid biopsy monitoring uncovers acquired RAS-mediated resistance to cetuximab in a substantial proportion of patients with head and neck squamous cell carcinoma. Oncotarget, 7(28), 42988-42995.
Braig, Friederike; Voigtlaender, Minna; Schieferdecker, Aneta; Busch, Chia-Jung; Laban, Simon; Grob, Tobias; Kriegs, Malte; Knecht, Rainald; Bokemeyer, Carsten & Binder, Mascha
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Radiosensitization of HNSCC cells by EGFR inhibition depends on the induction of cell cycle arrests. Oncotarget, 7(29), 45122-45133.
Kriegs, Malte; Kasten-Pisula, Ulla; Riepen, Britta; Hoffer, Konstantin; Struve, Nina; Myllynen, Laura; Braig, Friederike; Binder, Mascha; Rieckmann, Thorsten; Grénman, Reidar; Petersen, Cordula; Dikomey, Ekkehard & Rothkamm, Kai
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Cetuximab Resistance in Head and Neck Cancer Is Mediated by EGFR-K521 Polymorphism. Cancer Research, 77(5), 1188-1199.
Braig, Friederike; Kriegs, Malte; Voigtlaender, Minna; Habel, Beate; Grob, Tobias; Biskup, Karina; Blanchard, Veronique; Sack, Markus; Thalhammer, Anja; Ben Batalla, Isabel; Braren, Ingke; Laban, Simon; Danielczyk, Antje; Goletz, Steffen; Jakubowicz, Elzbieta; Märkl, Bruno; Trepel, Martin; Knecht, Rainald; Riecken, Kristoffer; ... & Binder, Mascha
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Nanobody Targeting of Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Ectodomain Variants Overcomes Resistance to Therapeutic EGFR Antibodies. Molecular Cancer Therapeutics, 18(4), 823-833.
Tintelnot, Joseph; Baum, Natalie; Schultheiß, Christoph; Braig, Friederike; Trentmann, Marie; Finter, Johannes; Fumey, William; Bannas, Peter; Fehse, Boris; Riecken, Kristoffer; Schuetze, Kerstin; Bokemeyer, Carsten; Rösner, Thies; Valerius, Thomas; Peipp, Matthias; Koch-Nolte, Friedrich & Binder, Mascha
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Cancer Cells Expressing Oncogenic Rat Sarcoma Show Drug-Addiction Toward Epidermal Growth Factor Receptor Antibodies Mediated by Sustained MAPK Signaling. Frontiers in Oncology, 9(2020, 1, 21).
Tintelnot, Joseph; Metz, Sina; Trentmann, Marie; Oberle, Anna; von Wenserski, Lisa; Schultheiß, Christoph; Braig, Friederike; Kriegs, Malte; Fehse, Boris; Riecken, Kristoffer; Bokemeyer, Carsten; Stein, Alexander & Binder, Mascha
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Analyzing tyrosine kinase activity in head and neck cancer by functional kinomics: Identification of hyperactivated Src family kinases as prognostic markers and potential targets. International Journal of Cancer, 149(5), 1166-1180.
Bußmann, Lara; Hoffer, Konstantin; von Bargen, Clara Marie; Droste, Conrad; Lange, Tobias; Kemmling, Julia; Schröder‐Schwarz, Jennifer; Vu, Anh Thu; Akingunsade, Lara; Nollau, Peter; Rangarajan, Savithri; de Wijn, Rik; Oetting, Agnes; Müller, Christian; Böckelmann, Lukas Clemens; Zech, Henrike Barbara; Berger, Joanna Caroline; Möckelmann, Nikolaus; Busch, Chia‐Jung; ... & Kriegs, Malte
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PD-L1 targeting and subclonal immune escape mediated by PD-L1 mutations in metastatic colorectal cancer. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 9(7),e002844.
Stein, Alexander; Simnica, Donjete; Schultheiß, Christoph; Scholz, Rebekka; Tintelnot, Joseph; Gökkurt, Eray; von Wenserski, Lisa; Willscher, Edith; Paschold, Lisa; Sauer, Markus; Lorenzen, Sylvie; Riera-Knorrenschild, Jorge; Depenbusch, Reinhard; Ettrich, Thomas J; Dörfel, Steffen; Al-Batran, Salah-Eddin; Karthaus, Meinolf; Pelzer, Uwe; Waberer, Lisa; ... & Binder, Mascha
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Early relapse detection by monitoring of circulating cell-free DNA in patients with localized head and neck squamous cell carcinoma: A subgroup analysis of the multicenter randomized clinical trial IMSTAR-HN. Oral Oncology, 126(2022, 3), 105733.
Jonas, Hanna; Simnica, Donjete; Bußmann, Lara; Zech, Henrike; Doescher, Johannes; Laban, Simon; Busch, Chia-Jung & Binder, Mascha
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PD-L1 Amino Acid Position 88 Represents a Hotspot for PD-L1 Stability With Relevance for PD-L1 Inhibition. Frontiers in Oncology, 12(2022, 7, 22).
Claaß, Luise Victoria; Schultheiß, Christoph; Scholz, Rebekka; Paschold, Lisa; Simnica, Donjete; Heinemann, Volker; Stintzing, Sebastian & Binder, Mascha
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Translational analysis and final efficacy of the AVETUX trial – Avelumab, cetuximab and FOLFOX in metastatic colorectal cancer. Frontiers in Oncology, 12(2022, 12, 20).
Tintelnot, Joseph; Ristow, Inka; Sauer, Markus; Simnica, Donjete; Schultheiß, Christoph; Scholz, Rebekka; Goekkurt, Eray; von Wenserski, Lisa; Willscher, Edith; Paschold, Lisa; Lorenzen, Sylvie; Riera-Knorrenschild, Jorge; Depenbusch, Reinhard; Ettrich, Thomas J.; Dörfel, Steffen; Al-Batran, Salah-Eddin; Karthaus, Meinolf; Pelzer, Uwe; Hinke, Axel; ... & Stein, Alexander
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Circulating Tumor DNA in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Cancers, 15(7), 2051.
Brandt, Anna; Thiele, Benjamin; Schultheiß, Christoph; Daetwyler, Eveline & Binder, Mascha
