Unterdrückung der MHC Expression in Hornhautzellen um die Abstoßung bei einer allogenen Transplantation zu verhindern: Experimentelle Untersuchung im Mausmodel

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Katrin Engelmann; Professorin Dr. Constanca Figueiredo
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243145653

Die hohe Variabilität des major histocompatibility complex (MHC) im Menschen -das so genannte histocompatibility leukocyten antigen (HLA)- und das minor histocompatibilität antigens (mHA) löst die Immunantwort nach einer allogenen Hornhauttransplantation aus. Diese Reaktion kann einer akuten oder chronischen Abstoßung führen. Auch, eine oft unvermeidliche zweite Hornhauttransplantation ist bei solchen bereits sensibilisierten Patienten fast immer mit einem hohen Abstoßungsrisiko assoziiert. Ziel dieses Projekt ist die dauerhafte Unterdrückung der HLA Klasse I und Klasse II Expression in Hornhauttransplantaten um das Risiko der Abstoßung zu vermeiden bzw. komplett auszuschalten. Diese Methode repräsentiert ein neues therapeutisches Konzept um das Abstoßungsrisiko maximal zu vermindern. Die RNA-Interferenz Technologie wird genutzt um die Unterdrückung der MHC Expression zu induzieren. Auch die mHAs (abgeleitet von allen polymorphen Molekülen in den Zellen) werden durch diese Methode auf der Zelloberfläche nicht präsentiert. Wir haben bereits gezeigt dass die permanente Herunterregulierung der MHC Expression Immunantwort gegen das allogene Transplantat massiv hemmt und das überleben der Transplantate nach allogenen Transplantation deutlich gesteigert wird. Außerdem haben wir gezeigt, dass es Möglich ist, die HLA der Klasse I Expression in humanen corneas herunter zu regulieren. In der hier vorgeschlagen Studie, wird die Transplantation und das Monitoring von behandelten und nicht behandelte corneas im Mausmodell zur Beobachtung der Transplantatabstoßung (BALB/c and C3H) erfolgen. Es wird ein Lentivirales-System benutzt zur Abgabe von beta2-microglobulin- oder H2-E alpha kette (H2-Ea)- spezifischer shRNA in die Zellen. Die Anwesenheit von Abstoßungsindikatoren/Markern, morphologische Veränderungen, Apoptosis/Necrosis und die Gesamtüberlebensraten der MHC-gesilencten transplantierten Cornea werden analysiert. Diese Studie ist die Grundlage für eine neue Strategie zur Beseitigung aller Beschränkungen die durch HLA-mismatches bei der allogenen Transplantation bestehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen