Transkriptionelle Kontrolle von Stoffwechselvorgängen durch nukleare Hormonrezeptoren und assoziierte Coregulatoren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Nina Henriette Uhlenhaut
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243318943

Weltweit stellt der Anstieg von Adipositas und damit verbundenen Stoffwechselstörungen wie Diabe-tes und Herzkreislauferkrankungen eine ernsthafte Bedrohung für die Gesundheit dar. Übergewicht induziert einen insulinresistenten Zustand in Leber-, Muskel- und Fettzellen, der aus einer Kombination von veränderter Funktion der Insulin-Zielgewebe und der Ansammlung von Makrophagen, die ent-zündungsfördernde Botenstoffe ausschütten, besteht. Der Glucocorticoidrezeptor (GR) ist sowohl einer der wirksamsten entzündungshemmenden Wirkstoffziele im klinischen Einsatz als auch einer der stärksten bekannten Stoffwechselregulatoren. Er gehört zur Familie der Nuklearen Hormonrezeptoren, die als Ligandgesteuerte Transkriptionsfaktoren wichtige physiologische Prozesse kontrollieren. Ihre Fähigkeit, kleine Moleküle zu binden, stellt nicht nur eine direkte Verbindung zwischen zellulären Signaltransduktionsprozessen und der daraus resultierenden Regulation der Genexpression dar, son-dern bietet auch ein ideales Ziel für Wirkstoffe. Die immunsupprimierende und metabolische Wirkung des GR beruht auf positiver und negativer Re-gulation der Transkription. Wie der GR, Nukleare Rezeptoren oder Transkriptionsfaktoren im allge-meinen bestimmte Gene aktivieren und zur selben Zeit andere Gene reprimieren, ist ein ungelöstes molekulares Rätsel. Durch cistromische Analysen in Makrophagen haben wir gezeigt, daß klassische Modelle nicht ausreichen um die regulatorische Polarität des GR zu erklären. Ich werde deshalb die negativen und positiven cis-regulatorischen Elemente, die vom GR während der Regulation inflamma-torischer Gene gebunden werden, näher charakterisieren: Globale 3CExperimente werden durchgeführt werden, um die durch GR vermittelten dreidimensionalen Chromatin-Interaktionen zu studieren. Wir werden außerdem quantitative proteomische Ansätze anwenden, um die transkriptionellen Komplexe zu analysieren, die auf inflammatorischen Enhancern versammelt sind, und um neue Interakti-onspartner des GR zu identifizieren. Das Ziel dieser Versuche ist es, die Funktion entfernter Enhancer zu beleuchten und das Verständnis von transkriptioneller Repression zu erweitern. Parallel dazu wird ein Protein-Protein- Interaktionsscreen durchgeführt, um die regulatorischen Beziehungen zwischen der gesamten Nuklearen Rezeptor- und der Forkhead Transkriptionsfaktor-Familie zu untersuchen und ihre potentielle Bedeutung für den Energiestoffwechsel aufzuklären. Des Weiteren möchte ich die Rolle von E47, einem potentiellen Coregulator des GR, den wir identifiziert haben und der mit tran-skriptioneller Aktivierung verbunden ist, in vivo im Mausmodell untersuchen.Diese Studien werden ein tieferes Verständnis für die Wechselwirkungen zwischen transkriptionellen Coregulatoren und die Mechanismen der Gewebsspezifität ermöglichen, durch die Nukleare Rezepto-ren solch effektive metabolische und anti-inflammatorische Regler werden. Meine wichtigsten Ziele sind die Aufklärung der regulatorischen Polarität des GR und seiner assoziierten Proteine im angebo-renen Immunsystem und in Insulin-Zielgeweben. Ein Verständnis, wie die Anordnung von cis-regulatorischen Komplexen durch einen kombinatorischen Code von Coregulatoren und Pionierfakto-ren vermittelt wird, kann in Zukunft neue Möglichkeiten der Behandlung von entzündlichen und meta-bolischen Erkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen