Immunregulatorische Rolle von Mastzellen bei Infektionen des Liquorraums: Untersuchungen im Mausmodell der Pneumokokken-Meningitis

• Antragsteller: Professor Dr. Uwe Ködel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243354071

Die bakterielle Meningitis zählt zu den zehn häufigsten infektiösen Todesursachen weltweit. Der wichtigste Erreger in Europa ist Streptococcus pneumoniae. Die Infektion des Liquor-gefüllten Subarachnoidalraums mit Pneumokokken löst eine massive Entzündungsreaktion aus. Bis heute sind die ortsständigen Zellen, die für die Induktion der Immunreaktion verantwortlich zeichnen, weitgehend unbekannt. In einer Pilotuntersuchung, die erste Einblicke in die Funktion meningealer Mastzellen liefern sollte, beobachteten wir überraschenderweise eine markante Zunahme der Leukozytenzahl im Liquor bei Mastzell-defizienten W/W-v-Mäusen, die durch eine vorherige Mastzell-Rekonstitution zu verhindern war. Bei Analysen des zerebralen Zytokinprofils zeigten infizierte W/W-v-Mäuse höhere Interleukin (IL)-1ß-Spiegel als infizierte Wildtyp-Mäuse und Mastzell-rekonstituierte W/W-v-Mäuse. Durch Gabe eines IL-1-Rezeptor-Antagonisten konnte die Liquorzellzahl der W/W-v-Mäuse auf Werte von Wildtyp-Mäusen zurückgeführt werden. Diese Befunde sprechen für eine anti-inflammatorische Rolle von Mastzellen, die vermutlich auf einer Modulation der IL-1ß-Aktivität beruht. Unklar sind jedoch die zugrundeliegenden Regulations-Mechanismen. Das Hauptziel dieses Forschungsvorhabens ist die exakte Charakterisierung der Funktion von Mastzellen bei der Pneumokokken-Meningitis. Im ersten Projektabschnitt möchten wir den Phänotyp eines weiteren Mastzell-defizienten Mäusestamms, von W-sh-Mäusen, evaluieren. Wir erwarten, dass dieser Mäusestamm den gleichen Phänotyp zeigt wie W/W-v-Mäuse. Diese Beobachtung würde unsere Hypothese bestätigen, dass der Phänotyp der W/W-v-Mäuse auf deren Mastzelldefizienz (und nicht auf anderen, Mäusestamm-assoziierten Phänomenen) beruht. Zudem möchten wir Folgeuntersuchungen an W-sh-Mäusen führen, da diese vermehrungsfähig sind und einen genetischen Hintergrund aufweisen, der den Einsatz transgener Mäuselinien für die Rekonstitutionsversuche möglich macht. Im nächsten Teilprojekt sollen Mechanismen identifiziert werden, die für die anti-inflammatorische Wirkung der Mastzellen entscheidend sind. Der Schwerpunkt der Untersuchungen (Rekonstitutionsversuche; Einsatz spezifischer Inhibitoren) soll auf der Rolle von Mastzell-produzierten anti-inflammatorischen Zytokinen (wie IL-10) und Serinpeptidasen (wie Tryptase) liegen. Beispielsweise könnte IL-10 die Produktion von IL-1ß hemmen, während die Proteasen zum Abbau von IL-1ß beitragen könnten. Im letzten Abschnitt des Vorhabens möchten wir die Reaktion kultivierter Mastzellen auf eine Exposition mit Pneumokokken analysieren. Dabei sollen Mastzellen unter Bedingungen kultiviert werden, die denen im Liquorraum gleichen. Diese Zellen sollen in der Folge beispielsweise auf ihre Fähigkeit hin untersucht werden, biologisch aktives IL-1ß zu degradieren. Von der Klärung dieser Fragen erwarten wir uns wichtige Erkenntnisse über die Immunregulation bei Infektionskrankheiten des Liquorraums.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen