Immunoregulatory role of mast cells in infections of the cerebrospinal fluid compartment: Investigations on a mouse model of pneumococcal meningitis
Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
Final Report Abstract
Die Pneumokokken-Meningitis ist die häufigste und gefährlichste Form der bakteriellen Meningitis. Jeder zehnte Patient verstirbt an dieser Erkrankung, jeder dritte Überlebende leidet unter neurologischen Folgeschäden. Pathologisches Korrelat dieser Folgeschäden sind Gewebeuntergänge in verschiedenen Hirnregionen. Als zentraler kausaler Faktor für die Schädigung von Hirngewebe gilt die bei dieser Erkrankung regelhaft zu beobachtende massive Entzündungsreaktion im Leptomeningealraum und angrenzenden Hirngewebe. Die molekularen Regulationsmechanismen dieser Entzündungsreaktion sind bereits relativ gut charakterisiert. Dagegen sind die Zelltypen, die für die Induktion der Immunreaktion verantwortlich zeichnen, weitgehend unbekannt. In Voruntersuchungen beobachteten wir eine frühe Mastzellaktivierung im Mausmodell der Pneumokokken-Meningitis. Das Hauptziel dieses Forschungsvorhabens war die genaue Charakterisierung der Funktion von Mastzellen bei der Pneumokokken-Meningitis. In Untersuchungen an murinen Knochenmarks-Mastzellen stellten wir fest, dass [i] diese Zellen (unabhängig von der Kultivierungsdauer von 4 bis 6 Wochen und von den verwendeten Kulturmedien) nach einer Pneumokokken-Exposition degranulieren und verschiedene Immunfaktoren, nämlich Interleukin 6 und die CC-Chemokine (CCL) 2, 3 und 4, freisetzen, [ii] die Mastzellantwort zwischen verschiedenen Pneumokokken-Serotypen variiert, [iii] von der Präsenz von des Pneumokokkentoxins Pneumolysin abhängig ist, [iv] aber unabhängig von Toll-like Rezeptor und Komplement-Rezeptor-vermittelten Signalwegen erfolgt. In anschließenden Untersuchungen im Mausmodell der Pneumokokken-Meningitis, in dem die bei Patienten beobachtete Klinik und Pathophysiologie sehr gut nachvollzogen werden kann, beobachteten wir als Hinweis auf eine Mastzellaktivierung eine Abnahme der Mastzellpopulation im Hirn. In der Folge führten wir Untersuchungen an zwei Mastzell-defizienten Mäusestämmen durch, deren Mastzelldefizienz auf unterschiedlichen Mutationen im Protoonkogen cKit (nämlich WBB6F1-Kit-W/W/v - und C57BL6 Kit-W-sh/W-sh-Mäuse). Mit Ausnahme einer stärker ausgeprägten Liquorpleozytose unterschied sich der Krankheitsphänotyp dieser Mäusestämme nicht von dem der entsprechenden Mastzell-suffizienten (Wildtyp)-Stämme. Die Erhöhung der Liquorpleozytose konnte durch eine vorherige Mastzell-Rekonstitution (Gabe von Mastzellen in den Liquorraum) nur teilweise verhindert werden, was auf die Beteiligung Mastzell-unabhängiger Effekte der cKit-Mutation hindeutet. Diese Hypothese wurde durch weitere Untersuchungen mit dem pharmakologischen Mastzellstabilisator Cromoglycin bekräftigt: die intrathekale Gabe dieses Hemmstoffs hatte keinerlei Einfluss auf den Krankheitsphänotyp (auch nicht auf die Liquor-Pleozytose). In der Zusammenschau demonstrierten unsere Untersuchungen, dass Mastzellen keine größere Bedeutung für die Regulation der Entzündungsantwort bei der Pneumokokken-Infektion des Liquorraums spielen, und das, obwohl sie in vitro durch dieses Pathogen aktiviert werden können.
Publications
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(2018) Mast Cells Are Activated by Streptococcus pneumoniae In Vitro but Dispensable for the Host Defense Against Pneumococcal Central Nervous System Infection In Vivo. Frontiers in immunology 9 550
Fritscher, Johanna; Amberger, Daniel; Dyckhoff, Susanne; Bewersdorf, Jan Philipp; Masouris, Ilias; Voelk, Stefanie; Hammerschmidt, Sven; Schmetzer, Helga Maria; Klein, Matthias; Pfister, Hans-Walter; Koedel, Uwe
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(2018) Novel and preclinical treatment strategies in pneumococcal meningitis. Current opinion in infectious diseases 31 (1) 85–92
Bewersdorf, Jan P.; Grandgirard, Denis; Koedel, Uwe; Leib, Stephen L.
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Community-acquired bacterial meningitis. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16074
Van de Beek D, Brouwer M, Hasbun R, Koedel U, Whitney CG, Wijdicks E
