Fragiles-X neu verschalten: Gliale Pruning-Defizite als therapeutisches Ziel zur Wiederherstellung der hippocampalen Netzwerkfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Martin Korte; Dr. Kristin Michaelsen-Preusse
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung seit 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244181329

Das Fragile-X-Syndrom (FXS) ist die häufigste vererbte Form geistiger Beeinträchtigung und eine der führenden monogenen Ursachen von Autismus. Es zeichnet sich durch eine gestörte synaptische Reifung mit einem Übermaß unreifer dendritischer spines sowie ein verschobenes Erregungs-/Hemmungs-(E/I-)Gleichgewicht im Hippocampus und Kortex aus. Während die neuronalen Folgen des FMRP-Verlusts gut untersucht sind, deutet eine wachsende Zahl von Befunden darauf hin, dass eine gliale Fehlfunktion – insbesondere gestörtes, mikroglia-vermitteltes synaptisches pruning – eine ursächliche Rolle bei der Entstehung dieser Schaltkreisanomalien spielt. Unsere aktuellen Ergebnisse zeigen in der CA3-Region erwachsener Fmr1-Knockout-Mäuse eine anhaltende Unreife der dendritischen spines, einhergehend mit Defiziten bei hippocampusabhängigen Mustervervollständigungsaufgaben. Vorläufige Daten deuten darüber hinaus auf eine abnorme Mikroglia-Morphologie und eine beeinträchtigte pruning-Funktion in CA3 hin, was mikrogliale Dysfunktion als wichtigen Faktor in der Pathogenese von FXS impliziert. Dieses Projekt zielt darauf ab, den Entwicklungsverlauf, die molekularen Mechanismen und das therapeutische Potenzial einer gezielten Beeinflussung glialer pruning-Defizite bei FXS aufzudecken. Im Arbeitspaket 1 werden wir mithilfe superauflösender STED- und Zwei-Photonen-Mikroskopie sowie zelltypspezifischer TRAP-Transkriptomik kombiniert mit elektrophysiologischen und synaptischen Analysen den zeitlichen Verlauf und die räumliche Verteilung von Mikroglia- und Astrozyten-pruning-Defiziten in der CA3-Region über die gesamte Entwicklung bestimmen. Darauf aufbauend entschlüsseln wir im Arbeitspaket 2 in vivo und in einem neu etablierten Neuronen-Astrozyten-Mikroglia-Kokulturmodell die molekularen Signalwege – namentlich das Komplementsystem, die CX3CL1–CX3CR1-Achse und TREM2 –, um kausale Mechanismen zu identifizieren und gleichzeitig im Sinne des 3R Prinzips die Tierzahl zu reduzieren. Abschließend prüfen wir im Arbeitspaket 3, ob eine therapeutische Modulation dieser Pfade – etwa mit Minocyclin, CX3CR1-Agonisten, TREM2-Aktivatoren oder Komplementmodulatoren –, verabreicht während der in Arbeitspaket 1 identifizierten kritischen Entwicklungsfenster, spine-Morphologie, synaptische Phagozytose, E/I-Balance und hippocampusabhängiges Verhalten bei Fmr1-Knockout-Mäusen normalisieren kann. Mit diesem integrierten Ansatz schaffen wir einen klaren mechanistischen und translationalen Rahmen für zukünftige gliazentrische Therapien bei FXS und verwandten neuroentwicklungsbedingten Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen