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Die Rolle der Ephrin-A2 Rezeptor-Tyrosinkinase bei der Infektion mit dem Kaposi Sarkom-assoziierten Herpesvirus

Fachliche Zuordnung Virologie
Förderung Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244312816
 
Das Kaposi Sarkom-assozierte Herpesvirus (KSHV), das auch als Humanes-Herpesvirus-Typ-8 (HHV-8) bezeichnet wird, ist das kausale Agens des Kaposi-Sarkoms (KS). Die Infektion einer Zelle durch ein Herpesvirus ist ein mehrschrittiger Prozess an dessen Beginn die Bindung mehrerer viraler Glykoproteine an zelluläre Rezeptoren steht. Wir konnten vor kurzem erstmals einen zellulären Rezeptor für die Glykoproteine H und L (gH/gL) des KSHV identifizieren: die Ephrin Rezeptor-Typrosinkinase A2 (EphA2). EphA2 ist nach unseren Daten vor allem für die Infektion epithelialer und endothelialer Zellen mit KSHV praktisch essentiell. Für die Pathogenese des von endothelialen Zellen ausgehenden KS ist EphA2 nicht nur in seiner Funktion als Rezeptor für KSHV relevant: EphA2 ist besitzt onkogenes Potential und induziert die Angiogenese. EphA2 interagiert darüber hinaus mit Integrinen und Signaltransduktionskaskaden, die bekanntermaßen für die Infektion von Zellen durch KSHV relevant sind. EphA2 ist in vielen soliden Tumoren hoch exprimiert. Wir konnten zeigen, dass dies auch im KS der Fall ist. Während im überwiegend latent mit KSHV infizierten KS-Gewebe die EphA2 Expression hochreguliert ist, führt die Induktion der lytischen KSHV Replikation zu einer Reduktion der EphA2 Expression. Die Regulierung der EphA2 Expression ist weitgehend unklar. Wir konnten aber zeigen, dass für die Reduktion der EphA2 Expression bei lytischer Replikation des Virus der Transkriptionsfaktor RTA ausreichend ist. Es ist auch nicht bekannt, bei welchen Schritten der Infektion einer Zelle durch KSHV die Interaktion mit EphA2 wesentlich ist und welche Signaltransduktionskaskaden hier eine Rolle spielen. Die Ziele dieses Projekts sind daher: 1. Identifizierung der Schritte der Infektion mit KSHV, an denen EphA2 beteiligt ist, 2. Eingrenzung der für die Infektion wichtigen Domänen und Motive des intrazellulären Anteils von EphA2 sowie 3. Identifizierung der durch EphA2 ausgelösten Signalwege, die für die Infektion mit KSHV relevant sind. Viertens soll untersucht werden, auf welchem Weg das RTA-Protein von KSHV die EphA2 Expression reguliert. Die Analyse der Rolle von EphA2 bei der Infektion mit KSHV wird nicht nur das Verständnis von Biologie und Pathogenese des KSHV verbessern. Es wird auch Hinweise geben auf die Funktion von EphA2 bei anderen soliden Tumoren.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

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