Die Bedeutung von Autophagie in der Pathogenese des klassischen Hodgkin Lymphoms- ein transformierender oder Tumor-suppressiver Prozess?

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Katrin Birkenmeier; Professor Dr. Martin-Leo Hansmann
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244508112

Das klassische Hodgkin Lymphom (cHL) ist ein bösartiger Tumor des Lymphsystems, der im mikroskopischen Bild durch das Vorkommen einer besonderen Zellart, der Hodgkin Reed-Sternberg (HRS)-Zellen, in einem reaktiven Infiltrat von überwiegend CD4-positiven T-Lymphozyten gekennzeichnet ist und sich dadurch von den Non-Hodgkin-Lymphomen abgrenzt. Neuere Ergebnisse der Arbeitsgruppe der Antragsteller lassen vermuten, dass Autophagie, ein zellulärer Mechanismus zum Abbau zelleigener Bestandteile, in HRS-Zellen aktiviert sein könnte. Autophagie spielt in der Pathogenese vieler Arten solider Tumore eine entscheidende Rolle. Dabei kann Autophagie aktiviert sein und dadurch die Proliferation und das Überleben der Tumorzellen fördern oder z.B. durch Mutationen in Autophagie-Genen in den Tumorzellen reprimiert sein und dadurch die Tumor-Pathogenese vorantreiben. Die Bedeutung von Autophagie in der Pathogenese von Lymphomen, insbesondere B-Zell-abhängigen Lymphomen, ist bislang wenig untersucht. HRS-Zellen zeigten in Vorexperimenten einen deutlichen Anstieg von prozessiertem microtubule-associated protein 1 light chain 3 II (LC3II), einem Marker für aktive Autophagie, und eine erhöhte Anzahl an Autophagosomen im Cytoplasma im Vergleich zu Keimzentrums-B-Zellen und Burkitt-Lymphom-Zellen, was Hinweise auf aktivierte Autophagie sein könnten oder aber möglicherweise durch Defekte im autophagischen Flux verursacht sind. Es soll daher im vorliegenden Projekt in HRS-Zellen (Zelllinien und Primärgewebe) zunächst unter Anwendung von in der Literatur gängigen Standardassays der Autophagie-Status analysiert und der autophagische Flux untersucht werden. Desweiteren ist geplant in funktionellen Untersuchungen die pathogenetische Bedeutung von Autophagie in HRS-Zellen zu analysieren, d.h. zu untersuchen, ob der Autophagie-Status das Wachstum, die Vitalität und den Zellstoffwechsel von HRS-Zellen beeinflusst. Dabei soll je nachdem, ob Autophagie in HRS-Zellen tatsächlich aktiviert ist oder durch Defekte im autophagischen Flux reprimiert, Autophagie inhibiert bzw. induziert werden und die Effekte der Inhibierung bzw. Induktion auf das Überleben, das Wachstum und den Zellstoffwechsel von HRS-Zellen untersucht werden. Es soll außerdem analysiert werden, ob Mutationen in den wichtigsten Autophagie-relevanten Genen vorliegen und ob microRNA-Profile verändert sind. Sowohl Mutationen von Autophagie-relevanten Genen, wie auch microRNAs können den Status quo von Autophagie beeinflussen und damit zu einer Aktivierung oder Reprimierung von Autophagie beitragen. Ziel des geplanten Projektes ist es, neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die in der Pathogenese des Hodgkin Lymphoms wichtig sind, zu erhalten, um langfristig aus diesen Erkenntnissen neue Therapieansätze entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen