Entwurf neuer Arginase 1 Inhibitoren zur Wiederherstellung der antitumoralen Immunantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Gerhard Wolber
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244857959

Arginase 1 (Arg1) ist ein Schlüsselenzym im Harnstoffzyklus, das für die Umwandlung von L-Arginin in Ornithin verantwortlich ist. Aktuelle Arbeiten zeigen, dass Arg1 in Tumorzellen, tumorregulierten dendritischen Zellen und Suppressorzellen myeloischen Ursprungs hochreguliert ist. Diese Überexpression beschleunigt den Argininabbau und ist essentiell für tumorinduzierte Immunsuppression. Darüber hinaus ist Arg1 ein vielversprechendes therapeutisches Target für Krankheiten, die mit fehlreguliertem L-Argininabbau verknüpft sind, wie beispielsweise Asthma, kardiovaskuläre Erkrankungen oder erektile Dysfunktion. In diesem Projekt ist die Entwicklung eines neuartigen fragmentbasierten Ansatzes geplant, um Arg1 Inhibitoren rational und zielgerichtet zu entwickeln.Alle derzeit bekannten Leitstrukturen für Arg1-Inhibitoren beinhalten Aminosäurereste und/oder binden kovalent an ihr Zielprotein, was Probleme bezüglich Selektivität und Optimierbarkeit aufwirft. Aufgrund des hohen therapeutischen Potenzials von Arg1 besteht dringender Bedarf an neuartigen chemischen Grundgerüsten für Arg1-bindende kleine organische Moleküle. Ein konserviertes Magnesium-Ion im katalytischen Zentrum und die Vielzahl verfügbarer Kristallstrukturen bieten eine vielversprechende Basis für das rationale Design selektiver Inhibitoren. Um dieses Ziel zu erreichen, planen wir in diesem Projekt einen experimentell gesteuerten, simulationsgestützten Ansatz zum Entwurf neuer Arginase I Inhibitoren. Der Startpunkt der geplanten Strategie liegt in der Identifikation von potenziell bindenden Fragmenten durch virtuelles Screening mit anschließender experimenteller Validierung. Die am stärksten bindenden Fragmente werden anschließend als Bausteine für den Entwurf und die Synthese biologisch aktiver Moleküle herangezogen. Das Zusammenführen der identifizierten Fragmente und die Optimierung der entworfenen Moleküle wird mit Unterstützung von dynamischen 3D Pharmakophoren erfolgen, die konformationell flexible Interaktionsinformation zwischen Protein und Liganden über einen bestimmten Simulationszeitraum in wässriger Lösung in einem einzigen Modell enthalten. Der Hauptvorteil dieser Technologie besteht darin, dass die komplexe Information einer Molekulardynamiksimulation erstmals direkt für effizientes virtuelles Screening großer Substanzbibliotheken eingesetzt werden kann. Die neu identifizierten Inhibitoren stellen potenziell neue Leitstrukturen zur Behandlung der oben erwähnten Krankheiten dar, führen zum tieferen Verständnis der Funktion von Arg1 und eröffnen damit neue Wege in der Entwicklung einer effektiven Krebstherapie.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Belgien
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Raphael Frederick; Professor Dr. Lionel Pochet; Professor Dr. Johan Wouters