Calcineurin-abhängige Regulation der renalen Na-(K-)Cl-Cotransporter (II)

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Bachmann; Dr. Kerim Mutig
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Anatomie und Physiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244927828

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Calcineurin Inhibitoren (CNI) sind als Immunsuppressiva Therapeutika der ersten Wahl für Patienten nach Organtransplantation. Die Langzeitgabe von CNI wird jedoch von deren ausgeprägten renalen Nebenwirkungen beeinträchtigt. Hierzu gehören Hypertonie, Störungen des Elektrolythaushaltes und morphologische Nierenschädigung. Die dafür verantwortlichen pathogenetischen Mechanismen sind nicht ausreichend charakterisiert. Das geförderte Projekt beschäftigte sich mit möglichen Ursachen CNI-induzierter Hypertonie sowie mit strukturbasierten Funktionsänderungen der Niere. Die Arbeiten richteten sich auf Interaktionen zwischen Calcineurin und die Salzresorption aktivierenden Kinasen wie WNK und SPAK. Hierbei wurden die Expression distaler Salztransporter, ihre Funktion und ihre Modulation bei Hypokaliämie, einer das spätdistale Nephron herausfordernden Kondition, charakterisiert. Weiterhin wurden die Wirkungen von CNI auf die renale Cyclooxygenase-2 (COX-2)- abhängige Prostaglandin-Synthese aufgeschlüsselt und der Einfluss des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) bei der CNI-induzierten Suppression der COX-2 demonstriert. Die Anwendung des RAS-Inhibitors Candesartan hob hier die COX-2 Inhibition auf und verbesserte die Nierenfunktion bei Ratten unter chronischer CNI Gabe. Die endokrinen Komponenten der CNI Nephrotoxizität wurden weiterhin vergleichend in Zellkultur und im in vivo Rattenmodell evaluiert. Wichtiges Ergebnis war, dass die bestehende, CNI-abhängige Salzretention sowohl durch lokale Inhibition der Calcineurinaktivität im distalen Konvolut als auch durch endokrine Stimulation der dicken aufsteigenden Henle-Schleife über das antidiuretische Hormon (ADH) zustande kommt. Der Vergleich der gängigen CNI, Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus (Tac), zeigte, dass CsA eine stärkere Zelltoxizität ausübt als Tac, welche wir der spezifisch bei CsA gegebenen Unterdrückung der Cyclophilin-Aktivität zuschrieben. Cyclophiline fungieren als molekulare Chaperone, deren Suppression durch CsA zu Stress des endoplasmatischen Retikulums und einer pro-apoptotischen Antwort auf Probleme bei der Proteinfaltung führt. In diesem Kontext ließ sich auch zeigen, daß die Applikation chemischer Chaperone die Zelltoxizität von CsA verminderte. Insgesamt haben unsere Arbeiten auf strukturell-funktioneller Ebene zur Klärung von Mechanismen der CNI Nephrotoxizität und systemrelevanter Fehleinstellungen der Niere beigetragen. Die Wirkmechanismen etablierter RAS-Inhibitoren und neuer Therapieoptionen wie der Gabe chemischer Chaperone wurden beleuchtet. Die Ergebnisse wurden in einer Anzahl von Originalarbeiten publiziert. Die Fortsetzung und Weiterentwicklung der Thematik erfolgte im Rahmen des SFB 1365 Renoprotektion.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Calcineurin inhibitor cyclosporine A activates renal Na-K-Cl cotransporters via local and systemic mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol. 2017 Mar 1;312(3):F489-F501
  Blankenstein KI, Borschewski A, Labes R, Paliege A, Boldt C, McCormick JA, Ellison DH, Bader M, Bachmann S, Mutig K
  
• Regulation of renal Na-(K)-Cl cotransporters by vasopressin. Pflugers Arch. 2017 Aug;469(7-8):889-897
  Bachmann S, Mutig K
  
• Trafficking and regulation of the NKCC2 cotransporter in the thick ascending limb. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2017 Sep;26(5):392-397
  Mutig K
  
• Caveolin 1 Promotes Renal Water and Salt Reabsorption. Sci Rep. 2018 Jan 11;8(1):545
  Willière Y, Borschewski A, Patzak A, Nikitina T, Dittmayer C, Daigeler AL, Schuelke M, Bachmann S, Mutig K
  
• Hyperkalemia and blood pressure regulation. Nephrol Dial Transplant. 2019 Dec 1;34(Suppl 3):iii26-iii35
  Mutig K, Bachmann S
  
• Patients with hypokalemia develop WNK bodies in the distal convoluted tubule of the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2019 Feb 1;316(2):F292-F300
  Thomson MN, Schneider W, Mutig K, Ellison DH, Kettritz R, Bachmann S
  
• Vasopressin Increases Urinary Acidification via V1a Receptors in Collecting Duct Intercalated Cells. J Am Soc Nephrol. 2019 Jun;30(6):946-961
  Giesecke T, Himmerkus N, Leipziger J, Bleich M, Koshimizu TA, Fähling M, Smorodchenko A, Shpak J, Knappe C, Isermann J, Ayasse N, Kawahara K, Schmoranzer J, Gimber N, Paliege A, Bachmann S, Mutig K
  
• Calcium-Sensing Receptor and Regulation of WNK Kinases in the Kidney. Cells. 2020 Jul 9;9(7):1644
  Ostroverkhova DS, Hu J, Tarasov VV, Melnikova TI, Porozov YB, Mutig K
  
• WNK bodies cluster WNK4 and SPAK/OSR1 to promote NCC activation in hypokalemia. Am J Physiol Renal Physiol. 2020 Jan 1;318(1):F216-F228
  Thomson MN, Cuevas CA, Bewarder TM, Dittmayer C, Miller LN, Si J, Cornelius RJ, Su XT, Yang CL, McCormick JA, Hadchouel J, Ellison DH, Bachmann S, Mutig K
  
• Angiotensin II receptor blockade alleviates calcineurin inhibitor nephrotoxicity by restoring cyclooxygenase 2 expression in kidney cortex. Acta Physiol (Oxf). 2021 May;232(1):e13612
  Hu J, Xu Y, Bachmann S, Mutig K
  
• Immunosuppressive calcineurin inhibitor cyclosporine A induces proapoptotic endoplasmic reticulum stress in renal tubular cells. J Biol Chem. 2022 Mar;298(3):101589
  Yilmaz DE, Kirschner K, Demirci H, Himmerkus N, Bachmann S, Mutig K