Restriktion von Lentiviren durch SAMHD1

• Antragsteller: Dr. Henning Hofmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245012450

Menschen haben Restriktionsfaktoren evolviert, welche die Replikation des humanen Immunodefizienz Virus (HIV) und anderer Retroviren verhindern. Allerdings haben sich Viren verändert und können diese Restriktionen umgehen. Ein Beispiel hierfür ist, dass im lentiviralen Genom für akzessorische Proteine kodiert sind, wie beispielsweise Vpx. Vpx ist ein im Virus verpacktes Protein, welches den .zellulären Restriktionsfaktor SAMHD1 umgeht, indem es den proteasomalen Abbau des Proteins herbeiführt. SAMHD1 unterbindet die Replikation von Retroviren in Makrophagen und Dendritschen Zellen. Hierbei handelt es sich um zwei Zelltypen, die eine wichtige Rolle in der erworbenen und angeborenen Immunantwort spielen. Des Weiteren stellen sie wichtige Zielzellen von Lentiviren dar. SAMHD1 ist eine Phosphohydrolase, die zelluläre Deoxynukleosid Triphosphate (dNTP) zerstört. Viren benötigen dNTPs, die Grundbausteine der DNA, zur Replikation ihres eigenen Genoms nach dem Zelleintritt. Daher schützt die Senkung des dNTP Spiegels die Zellen vor viraler Infektion. Vpx ist im Viruspartikel verpackt und wird nach Eintritt des Virus in die Zielzelle freigesetzt. Nach seiner Freisetzung interagiert Vpx mit SAMHD1 und führt es dem proteasomalen Abbauweg zu. Dieses Projekt wird die Mechanismen untersuchen, mit denen Vpx die Zerstörung von SAMHD1 einleitet. Zudem soll die Frage beantwortet werden, wie die enzymatische Aktivität und die zellulären Proteinmengen von SAMHD1 von der Zelle reguliert werden. Um dies zu erreichen sollen zelluläre Proteine identifiziert werden, die mit SAMHD1 interagieren, und post-translationale Modifikationen von SAMHD1 charakterisiert werden. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, welche die Aktivität von SAMHD1 in unterschiedlichen Zelltypen regulieren, trägt dazu bei neue Strategien zu entwickeln, die die Vermehrung von HIV-1 eingrenzen und die Wirksamkeit der zellulären Immunantwort gegen das Virus verbessern können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Nathaniel Landau