Transkriptionelle Regulation in murinen regulatorischen T-Zellen und supprimierten T-Zellen: Identifizierung und funktionelle Analyse

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Bopp; Professor Dr. Edgar Schmitt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245118548

CD4+FoxP3+ regulatorische T-Zellen (Tregs) sind ein essentieller Bestandteil des Immuntoleranz-Netzwerks, das die Entstehung fehlgeleiteter Immunantworten gegen harmlose Antigene verhindert, gleichzeitig jedoch auch effiziente anti-Tumor Immunantworten aktiv unterdrückt. Um regulierend in diese Prozesse eingreifen zu können, ist eine detaillierte Kenntnis der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen unumgänglich. Hierbei scheint die molekulare Modulation der suppressiven Funktion von Tregs selbst, aber auch die Empfänglichkeit CD4+ T-Zellen gegenüber dieser Suppression aussichtsreich. Unsere eigenen Analysen zeigen eine essentielle Rolle von zyklischem AMP (cAMP), sowie des transkriptionellen Repressors Inducible cAMP early repressor (ICER) insbesondere in supprimierten CD4+ T-Zellen. Erste in vitro Analysen zeigen eine verminderte Suppression Icer-defizienter CD4+ T-Zellen nach Kontakt mit Tregs. Präliminäre in vivo Befunde zeigen, dass Icer-defiziente Mäuse verstärkt syngene B16F10 Melanomzellen abstoßen. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse auf eine essentielle Rolle von ICER bei der Treg-vermittelten Suppression speziell in CD4+ T-Zellen hin. Neben der Analyse der molekularen Mechanismen in supprimierten T-Zellen, konnten wir durch vergleichende Kinom-Analysen zwischen konventionellen CD4+ T-Zellen und Tregs eine starke Aktivität der Casein kinase 2 (CK2) speziell in Tregs identifizieren. Sowohl die pharmakologische Inhibition dieser Kinase in vitro als auch die genetische Ablation der beta Untereinheit der CK2 in vivo demonstrierte eine essentielle Funktion dieser Kinase bei der suppressiven Funktion von Tregs.Dieses Projekt befasst sich daher mit 1. der Analyse cAMP- und insbesondere ICER-vermittelter Suppressionmechanismen CD4+ T-Zellen, 2. der Rolle der Kinase CK2 bei der Entwicklung und Funktion von Tregs und 3. der Aufklärung möglicher Zusammenhänge zwischen ICER und CK2 bei der transkriptionellen Regulation Treg-vermittelter Suppressionsmechanismen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen