Purinerge Signalnetzwerke im Hoden - Einblicke in die Rolle(n) peritubulärer Zellen

• Antragsteller: Professor Dr. Artur Mayerhofer; Professor Dr. Marc Spehr
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245169951

Der Hoden produziert Spermien (Spermatogenese) und Testosteron. Die Spermatogenese ist ein komplexer, wenig verstandener Vorgang. Mechanistische Einblicke in die physiologischen Abläufe, welche die zellulären Veränderungen dabei orchestrieren und in den intratestikulären Spermientransport sind spärlich. Ebenso ist die Homöostase der Testosteron-produzierenden Leydigzellen nur wenig verstanden. Das langfristige Ziel unser gemeinsamen Forschungsbemühungen ist es, detaillierte mechanistische Einblicke in die Rolle von testikulären Signalen in Gesundheit und Krankheit zu erhalten. Wir konzentrieren uns dabei auf testikuläre peritubuläre Zellen (TPCs). Sie sind strategisch zwischen den Samenkänalchen und den interstitiellen Leydigzellen positioniert und ihre Bedeutung für beide Kompartimente wird langsam klarer. Sie tragen zur spermatogonialen Stammzellnische bei und haben immunologische Rollen, aber dennoch ist die komplexe Rolle der TPCs, weiterhing nur unvollständig definiert. In der ersten Förderperiode zeigten wir, dass purinerge Signalmoleküle distinkte Funktionen der TPCs steuern. Während extrazelluläres ATP eine koordinierte Kontraktionstätigkeit der TPCs auslöst, welche die propulsiven Kräfte erzeugen, die für Spermientransport nötig sind, rufen ATP-Metabolite (besonders Adenosin) inflammatorische Reaktionen im Hoden und in TPCs hervor. Pilotstudien weisen zudem darauf hin, dass Adenosin bei der Leydigzell-Homöostase eine Rolle spielen könnte. Diese Schlüsselergebnisse zeigen die logischen nächsten Schritte unser gemeinsamen Forschungsanstrengungen auf: Wir müssen (1) die der Kontraktion zugrunde liegende Mechanismen der Purin-induzierten Kontraktion verstehen, sowohl auf dem Niveau der Einzelzelle, wie auch im Rahmen des TPC-Netzwerks. Zudem (2) müssen wir den Fokus unserer Analysen von ATP auf ATP-Metabolite ausdehnen und nicht nur deren Rollen für den Spermientransport, sondern auch deren Bedeutung für Hodenimmunologie und zelluläre Homöostase berücksichtigen. Wir schlagen ein komplementäres Projekt vor, welches das testikuläre purinerge Signalsystem vertieft untersucht. Wir werden nicht nur das etablierte Repertoire an Methoden und experimentellen Ansätzen nutzten, sondern es erweitern, um diese Thematik in humanen und Maus TPCs Kulturen, organo-typischen Hodenkulturen, Maus in vivo Modellen und einer neu entwickelten Intravital-Imaging Plattform zu erforschen. Wir sind überzeugt, dass die geplanten Studien eine Vielzahl neuer Information liefern werden, die potentiell von Bedeutung sind für die Entwicklung von männlichen Kontrazeptiva (Angriffspunkt: Spermientransport), aber auch für Diagnose und Behandlung der idiopathischen männlichen Unfruchtbarkeit, bzw. Hypogonadismus (Angriffspunkt: Entzündungsgeschehen/Leydigzellhomöostase). Aufgrund unserer erfolgreichen Zusammenarbeit und den synergistischen methodischen Ansätzen, sehen wir uns in einer idealen Ausgangsposition, die ehrgeizigen Ziele dieses Projektes erfolgreich zu bearbeiten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen