Funktionelle Rolle der TET-abhängigen DNA-Demethylierung bei der Steuerung der Reproduktion und bei hormonabhängigem Krebs.

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Boehm
• Mitantragstellerinnen / Mitantragsteller: Dr. Philippa Melamed; Professor Dr. Zaidoun Mahmoud Salah
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245618148

Das hier vorgeschlagene trinationale Projekt wird drei Arbeitsgruppen zusammenbringen, um die physiologische Funktion der neu entdeckten TET-Enzyme durch sich ergänzende experimentelle Ansätze synergistisch zu untersuchen. Die TET-Enzyme haben eine lebenswichtige Rolle in der Genregulation und scheinen Gene vor Methylierung zu schützen. Neuere Befunde deuten darauf hin, daß eine reduzierte Aktivität dieser Enzyme für Hypermethylierung und aberrante Genexpression bei hormonabhängigem Krebs, dem Fokus der palästinensischen Arbeitsgruppe, verantwortlich ist. Über die unterschiedlichen Wirkmechanismen und die Regulierung dieser Enzyme ist fast nichts bekannt. Unsere Pilotstudien deuten darauf hin, daß die TET-Enzyme auch eine wesentliche Rolle bei der Differenzierung der gonadotropen Zellen in der Hypophyse spielen. Diese Zellen steuern die Reproduktion der Wirbeltiere und sind der Schwerpunkt der deutschen und der israelischen Arbeitsgruppe (auf physiologischer bzw. auf molekularer Ebene). Die drei Gruppen werden detaillierte Studien zu den Wirkmechanismen und der molekularen Regulation der TET-Enzyme in geeigneten Zelllinien und in Primärzellen, die aus genetisch modifizierten Mäusen isoliert werden, durchführen. Die palästinensische Gruppe wird Brustkrebsproben auf eine Korrelation der TET-Expression mit klinischen Ergebnissen untersuchen. Die deutsche Gruppe wird konditionale Knockout-Mäuse (cKO) herstellen, denen einzelne oder Kombinationen der TET-Enzyme spezifisch in den gonadotropen Zellen der Hypophyse und - zusammen mit der palästinensischen Gruppe - in der Brustdrüse fehlen. Die drei Gruppen werden die Auswirkung des cKOs auf die Fortpflanzungsphysiologie, Molekularbiologie und der Entwicklung von Krebs untersuchen. Auf diese Weise hoffen wir, unser Verständnis der Rolle diesen neuen Aspektes der Genregulation zu vertiefen und die translationale Forschung im Bereich der Fortpflanzungsstörungen und des Krebs zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel, Palästina