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Projekt
Die Rolle der Bcl-2 Familie und des TRAIL Signalweges in der Paracetamol-vermittelten Leberschädigung
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Brunner
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Pathologie
Zellbiologie
Pathologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232935877
Die Leber erfüllt wichtige Funktionen in der Speicherung und dem Metabolismus von Nährstoffen. Aufgrund der dazu notwendigen extensiven Durchblutung ist sie jedoch auch ein häufiges Zeil von durch Krankheitserreger verursachten Immunpathologien sowie Schädigung durch unerwünschte Medikamente-vermittelte Nebeneffekte. Paracetamol (APAP) ist ein häufig verwendetes Schmerz- und Fieber-senkendes Mittel. Obwohl sicher in therapeutischen Dosen, kann eine ungewollte oder absichtliche Ueberdosierung von APAP zu schwerer Leberschädigung und sogar zum Tod führen. Die dem durch APAP-vermittelten Leberzelltod und assoziierten Leberversagen zugrundeliegenden Prozesse sind z.Z. unvollständig verstanden, obwohl eher eine nekrotische anstatt apoptotische Form von Zelltod für die Leberschädigung verantwortlich zu sein scheint. Bereits in früheren Arbeiten konnten wir eine wichtige Rolle der Bcl-2 Familie und des TRAIL Rezeptor-Signalwegs in der APAP-vermittelten Leberschädigung aufzeigen. Rezente eigene Daten zeigen nun, dass APAP die Expression der pro-apoptischen Bcl-2 Homologe Bim, Noxa und Puma in Hepatozyten induziert. Die spezifischen Ziele dieses Projektes sind darum zu untersuchen über welche Mechanismen APAP diese Bcl-2 Homologe induziert, was die Rolle dieser Bcl-2 Homologe in der Vermittlung des APAP-induzierten Leberschadens ist, wie diese Bcl-2 Homologe mit dieser nekrotischen Form von Zelltod interagieren oder sie regulieren, und schlussendlich wie der TRAIL-induzierte Signalweg APAP-vermittelten Leberzelltod reguliert. Die in dieser Studie erzielten Resultate werden zu neuen Erkenntnissen bezüglich der Rolle der Bcl-2 Familie in APAP-induziertem Leberschaden im allgemeinen und in APAP-induzierter Nekrose im speziellen, sowie die Rolle der TRAIL Signalweges in diesen Prozessen liefern. Diese Studie wird zudem helfen neue therapeutische Ziele zu identifizieren zur Entwicklung neuer Medikamente zur Behandlung von APAP-vermitteltem Leberversagen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
