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Projekt
Charakterisierung von pro- und anti-apoptotischen Bcl-2 Proteinen, welche die Hämatopoese und Leukämogenese im Kontext von RAS Hyperaktivierung regulieren
Antragstellerin
Professorin Dr. Miriam Erlacher
Fachliche Zuordnung
Pharmakologie
Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Förderung
Förderung von 2014 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 232935877
Ein reguliertes Zusammenspiel von pro- und anti-apoptotischen Proteinen der Bcl-2 Familie ist für die Entstehung, die Aufrechterhaltung und das Funktionieren des hämatopoietischen Systems unabdingbar. Für die Hämatopoese der Maus ist bereits detailliert beschrieben, welche Bcl-2 Proteine eine Rolle in der Differenzierung und der Antwort auf Stresssignalen spielen. Im Unterschied dazu ist die Funktion der unterschiedlichen Bcl-2 Proteine in der menschlichen Hämatopoese erst zum Teil charakterisiert. Im laufenden Projekt untersuchen wir daher, wie Bcl-2 Proteine zur Funktion der hämatopoietischen Stamm- und Vorläuferzellen beitragen. Das Ziel ist es dabei, jene anti-apoptotischen Proteine zu identifizieren, die für das Überleben von Stamm- und Vorläuferzellen essentiell sind, sowohl in der Homöostase als auch in Stresssituationen. Im Folgeprojekt werden wir untersuchen, wie die Zusammensetzung und Regulation der Bcl-2 Proteine während der Leukämieentstehung verändert wird. Als Modellsystem, welches die schrittweise maligne Entartung widerspiegelt, wählen wir hämatopoietische Zellen mit konstitutiv aktiviertem RAS Signalweg. Eine RAS-Signalweg-Hyperaktivierung (z.B. durch Mutationen in NRAS, KRAS, PTPN11, NF1 oder CBL) kann in der Hämatopoese zu unterschiedlichen Phänotypen führen: 1) zu offensichtlich unveränderter Hämatopoese (wie bei Patienten mit Noonan-Syndrom); 2) zu einer polyklonalen, transienten Myeloproliferation, wie sie bei einem Teil der Nonnan-Syndrom-Patienten beobachtet wird; oder 3) zu einer juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML), einer sehr aggressiven Leukämie des Kindesalters. In diesem Projekt werden wir menschliche Zellen aller dieser Krankheitsstufen sowie entsprechende Mausmodelle verwenden. Anhand der Modelle werden wir untersuchen, ob und wie Bcl-2 Proteine während der schrittweisen Entartung dereguliert sind und in welchen Erkrankungsstadien eine Therapie mit BH3-Mimetika sinnvoll ist. Wir gehen davon aus, dass die Bcl-2 Proteine in unterschiedlichen Stadien unterschiedlich reguliert sind und dass diese Unterschiede zur Entstehung von Myeloproliferation und JMML beitragen. Wir erwarten uns, dass die Ergebnisse, die wir anhand dieser Sequenz Noonan-Syndrom -- Myeloproliferation -- JMML erwerben können, teilweise auch auf komplexere Tumore übertragbar sein werden, welche durch RAS-Signalweg-Aktivierung bedingt sind.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
