Darstellung funktioneller Konnektivität in einem Rattenmodell der Parkinson-Krankheit mittels optogenetischer Aktivierung und PET/fMRI

• Antragstellerin: Dr. Kristina Herfert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kognitive und systemische Humanneurowissenschaften
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245976044

Die Parkinson’sche Krankheit ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung weltweit. Sie ist pathologisch durch eine progressive Degeneration dopaminerger Neurone der Substantia nigra pars compacta, sowie kleine zytoplasmatische Einschlusskörperchen, die sogenannten Lewy-Körperchen, gekennzeichnet, deren Hauptbestandteil das präsynaptische Protein alpha-Synuclein (alpha-Syn) ist. Das progressive Absterben nigrostriataler Neurone führt zu einem starken Verlust des Neurotransmitters Dopamin (DA) im Striatum, allerdings treten klinische Symptome erst bei einem DA-Defizit von etwa 80 % auf. Kürzlich veröffentliche Studien konnten zeigen, dass Fehlfunktionen dopaminerger Neurone bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt der Erkrankung auftreten, bevor diese beginnen abzusterben. Die Frage, ob die Anreicherung von alpha-Syn eine entscheidende Rolle bei der Entstehung präsynaptischer Fehlfunktionen spielt, ist bis heute nicht vollständig geklärt. Hauptziel dieser Arbeit ist es daher, frühe funktionelle Änderungen der präsynaptischen Neurotransmission in einem Frühstadium der Parkinson-Krankheit mittels simultaner in-vivo PET/BOLD-fMRI Bildgebung zu detektieren. Dazu sollen zunächst Methoden und Protokolle für eine selektive Stimulation und Detektion neuronaler Aktivität in nigrostriatalen Neuronen von gesunden und alpha-Syn überexprimierenden Ratten mittels in vivo Optogenetics etabliert werden. Die Überexpression von alpha-Syn in nigrostriatalen Neuronen von Ratten mittels adeno-assozierter viraler (AAV) Vektoren bietet die Möglichkeit frühe funktionelle Änderungen zu untersuchen, da neurodegenerative Veränderungen progressiv über die Zeit auftreten und so frühe und späte Stadien der Erkrankung widerspiegeln. Eine selektive optogenetische Aktivierung von Neuronen soll über die Einbringung licht-sensitiver Kationenkanäle, Channelrhodopsin-2 (ChR-2), in diese Neurone erreicht werden. Um die gemeinsame Expression von ChR-2 und humanem Wildtyp-alpha-Syn in nigrostriatalen Neuronen zu erreichen, sollen verschiedene AAV-Vektorkonstrukte hinsichtlich ihrer Selektivität und Spezifität getestet werden. Das beste Konstrukt soll dann für optische Stimulationen und elektrische Aufnahmen in Hirnschnitten, sowie in vivo angewendet werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Feng Zhang